MDMA (3,4-methylendioxymetamfetamin) "Extáze"

MDMA (3,4-methylendioxymethamphetamine) "Ecstasy"

*Magdaléna Fišerová, PharmDr., CSc., odb. asistent, Ústav farmakologie, UK 3. LF, Praha
*Tomáš Páleníček, MUDr., PGS student, PCP, Praha

Souhrn:

Přehledný článek se snaží objektivně shrnout současné poznatky o centrálních i systémových účincích MDMA a především upozornit na možná zdravotní rizika a komplikace spojené s užíváním ”extáze”, drogy stále populárnější a všeobecně nesprávně považované za prakticky bezpečnou.

Klíčová slova: MDMA – extáze – metabolismus – CNS a systémové účinky – neurotoxicita – komplikace

Summary:

“Ecstasy” has become increasingly popular, beeing mostly considered as a relatively “save” drug. A survey of current knowledge of central and systemic effects of MDMA is given, with a special accent on potential health risks and complications, following the use of “ecstasy”.

Keywords: MDMA – ecstasy – metabolism – CNS and systemic effects – neurotoxicity – complications

Kontaktní adresa:

Dr. M. Fišerová, Ústav farmakologie, UK 3. LF, Ruská 87, 100 00 Praha 10,

e-mail: Magdalena.Fiserova@lf3.cuni.cz

 

1. MDMA úvod

2. Historie a epidemiologie

3. Metabolismus a metabolity

4. Systémové účinky

5. Účinky MDMA na CNS

• Akutní účinek
• Mechanismus akutního účinku
• Dlouhodobý účinek MDMA
• Neurotoxicita na 5-HT zakončeních

5.1. Vliv na kognitivní funkce

5.2. Vliv na spánek

5.3. CNS – psychopatologické jevy

6. Komplikace

• Hypertermie
• Kardiovaskulární systém
• Poškození jater (hepatitidy)
• Hyponatremie a záchvaty
• Teratogenita
• Imunitní systém

7. Závěr

8.Literatura

1. MDMA úvod

3,4-methylendioxymetamfetamin (MDMA), známá pod názvem “Extáze”, je v současné době jednou z nejužívanějších drog mezi mladou generací. Má mnoho nejrůznějších pouličních názvů, u nás se nejčastěji setkáme s názvy jako éčko, exťoška, tableta, pilule, v anglosaské literatuře E, XTC, ADAM, pill a mnoho dalších. Na ilegálním trhu se vyskytuje nejčastěji ve formě tabletek různé barvy a velikosti s vylisovaným obrázkem. Výjimkou nebývají ani kapsle naplněné práškem. V tabletkách se vyskytuje zejména MDMA v různých dávkách, obvykle mezi 50- 150 mg. Cena jedné tablety se na českém ilegálním trhu pohybuje mezi 200 - 300,- Kč. MDMA patří do skupiny látek strukturálně odvozených od amfetaminu (b -fenylisopropylamin). Do dnešní doby je známo něco přes 200 nejrůznějších derivátů amfetaminu, popsaných především v undergroundové literatuře [Shulgin and Shulgin 1995] – viz Obr. 1. Občas se tedy můžeme setkat s tabletami obsahujícími i jiné psychostimulační a halucinogenní látky. Mezi nejznámější a co se účinků týče i nejpodobnější patří chemické analogy MDA a MDEA. Jako další stojí za zmínku např. DOM a 2-CB, které jsou silnými halucinogeny.

2. Historie a epidemiologie

Poprvé byla MDMA syntetizována a patentována firmou Merck v roce 1914 jako anorektikum, nikdy ale nebyla komerčně vyráběna a v této indikaci používána. V 60-tých až 80-tých letech byla omezeně používána v psychoterapii. Z počátku sedmdesátých let pocházejí první zmínky o zneužívání MDMA v USA [Siegel 1986]. V osmdesátých letech se stala již velmi populární nejen v USA, ale i v Evropě. Často byla v této době zmiňována tiskem jako bezpečná droga. Ve skutečnosti se již v této době objevovaly zprávy o její toxicitě a bylo popsáno i několik smrtelných případů spojených s užitím MDMA. Ve Velké Británii se v roce 1977 objevila jako kontrolovaná substance blízká amfetaminu na seznamu zneužívaných látek [Ghodse and Kreek MJ 1997]. V USA se MDMA dostalo na podobný seznam až v roce 1985 (do kategorie “schedule 1”), a to na základě průkazu neurotoxicity příbuzné sloučeniny MDA u hlodavců [Steele et al. 1994]. Přesto má užívání extáze od osmdesátých let stále vzrůstající tendenci. Nejčastěji jsou extáze a další amfetaminy užívány mladými lidmi (15-25 let) v klubech a to hlavně na “parties” (“raves”) s reprodukovanou taneční hudbou (např. “house” a “techno”). Studie z počátku osmdesátých let ukázala, že 39% dotázaných studentů Stanfordské University, USA, užilo extázi alespoň jednou [Peroutka 1987]. V roce 1994 bylo odhadováno, že 30-40% mladých lidí v UK užilo extázi [Peroutka 1987], v roce 1995 bylo odhadnuto, že každý víkend je v UK zkonzumováno zhruba 500000 tablet extáze [Baker et al. 1995]. Dotazníková studie na 10 britských universitách o rok později ukázala, že 13% studentů (N = 3050) užilo extázi jednou nebo pravidelně [Webb et al. 1996]. Podle “Annual report 1998 on the state of the drug problems in the EU” publikované European Monitoring Centre for Drugs and Drugs Addiction (EMCDDA, 1998) užilo extázi 0,5-3% dospělé populace v EU. Popularita extáze v současné době nadále vzrůstá a rozšiřuje se v celé společnosti.

3. Metabolismus a metabolity MDMA

U hlodavců byly popsány čtyři metabolické cesty pro MDMA. Jsou to především N-demethylace, O-dealkylace, deaminace a konjugace. N-demethylací z MDMA vzniká MDA [Tucker et al. 1994]*). Demethylenace MDMA vede ke vzniku 3,4-dihydroxymetamfetaminu (DHMA) z kterého následně O-methylací vzniká 4-hydroxy-3-methoxymetamfetamin [Helmlin et al. 1996]. Dalšími metabolity jsou také 2,4,5-trihydroxyamfetamin a 2,4,5-trihydroxymetamfetamin [Lim and Foltz 1991]. MDA a 4-hydroxy-3-methoxymethamfetamin jsou hlavními metabolity MDMA.

Nejdůležitější enzym podílející se na metabolizaci MDMA u lidí je CYP2D6 (“debrisoquine hydroxylasis”), je polymorfní a je součástí cytochromu P450. V bílé populaci se vyskytuje 5 - 9% jedinců s vrozeně nefunkčním enzymem CYP2D6 v důsledku autosomálně recesivní genetické vlohy pro tento enzym. Tito jedinci (“poor metabolisers”) mohou mít zvýšené riziko akutní MDMA toxicity díky sníženému metabolismu této drogy [Green and Goodwin 1996;Hatzidimitriou et al. 1999]. Z výše uvedených biotransformačních mechanismů (CYP2D6) vyplývá i riziko řady lékových interakcí. Například kombinace MDMA s některými anti-retrovirovými preparáty ( např. inhibitorem proteáz ritonavirem, také inhibitorem CYP2D6) mohou být životu nebezpečné [Harrington et al. 1999].

Poločas eliminace MDMA podávané v dávkách 75mg a 125mg byl 7,9 a 8,7 hodin . Eliminační poločas metabolitu MDA byl v rozmezí 16 a 28 hodin od podání MDMA; studie provedena v r. 1999 na 14 dobrovolnících [Mas et al. 1999].

*) Pozn: Ve studii kdy bylo 40-ti letému muži aplikováno MDMA v dávce 50mg v jedné dávce bylo až 10% celkové dávky vyloučeno močí jako MDA [Verebey et al. 1988].

4. Pozorované a systémové účinky MDMA

Rekreačně užívaná dávka MDMA se většinou pohybuje v rozmezí 75 – 150 mg [Steele et al , 1994]. Přesné určení užitých dávek v nabízených tabletách je velmi problematické [Green et al. 1995], mnoho studií je založeno pouze na osobních sděleních. Po perorálním užití tabletky MDMA se první účinky dostaví obvykle během 30 minut až hodiny a trvají několik hodin [Ghodse and Kreek, 1997]. Subjektivně jsou popisovány postupně narůstající euforie, pocity sounáležitosti s okolím, zvýšená hovornost, pocit velkého množství energie, lásky, štěstí a míru. Některé subjekty popisují stavy rozšířeného vědomí, empatie, lepší introspekce, objevuje se snížená soudnost. Méně často se mohou dostavit i pocity opačné jako je deprese, úzkost, nenávist.

Především při nástupu účinku se mohou dostavit nepříjemné fyzické symptomy jako je nauzea, případně zvracení. Dále v průběhu efektu se mohou objevit křeče žvýkacích svalů (svírání čelistí), bolesti svalů, ataxie, hypertermie, pocení, sucho v ústech, snížená chuť k jídlu, nespavost a únava. V kontrolovaných klinických studiích jsou navíc popisovány tachykardie, hypertenze zvýšený srdeční výdej, nystagmus, zvýšené hluboké šlachové reflexy, mydriáza. Na rozdíl od amfetaminu, kde se maximální mydriáza objevuje s latencí až deseti hodin, po požití MDMA je maximální mydriáza zřejmá za jednu až dvě hodiny a je popisována u všech subjektů [Burgess et al. 2000; Mas et al, 1999].

Zvyšování dávky během fáze akutního účinku “booster dose – přikrmování” vede spíše ke zvýšenému výskytu nežádoucích účinků než k potencování příjemných prožitků [Green et al, 1995]. Někteří jedinci musí pro dosažení stejného psychického efektu zvyšovat frekvenci užívání MDMA, pravděpodobně v důsledku tolerance [Siegel 1986].

Většina víkendových uživatelů extáze všeobecně popisuje typicky zhoršenou náladu uprostřed týdne následujícího po celonoční párty, což odpovídá zhruba 2 - 3 dnům po užití MDMA. Tento jev je označován jako tzv. “low midweek”. Také např. ve studii Parrott a Lasky (1998) zaměřené na sledování vlivu MDMA na náladu a kognitivní funkce, bylo zjištěno, že 2 dny po užití byli uživatelé mnohem depresivnější, nespolečenští, nepříjemní a bez dobré nálady oproti kontrole, prostě “necítili se ve své kůži” [Parrott and Lasky 1998].

Většina nežádoucích účinků popisovaných v souvislosti s MDMA je spojena s masivním vylitím serotoninu (5-HT) a katecholaminů z periferních tkání a mozkových struktur, které jsou zapojeny do regulace krevního tlaku, dýchání, tělesné teploty atd. Vyplavený dopamin je nejspíše zodpovědný za psychostimulační účinky amfetaminového typu, kdežto vylití 5-HT je spojeno spíše s příjemnými subjektivními pocity a halucinogenními účinky podobnými účinkům LSD nebo meskalinu [Pierce and Peroutka 1989].

Hypertermie je jedním z nejzávažnějších symptomů spojených s užitím extáze. Velmi úzce souvisí s celou řadou vážných v krajním případě až smrtelných zdravotních komplikací. Hypertermie může být přímým účinkem MDMA, ale její závažnost výrazně vzrůstá ve specifických podmínkách, typických právě pro “raves” a “parties” – při zvýšené teplotě okolí, fyzické aktivitě, dehydrataci, častém užívání drogy. Může být spouštěčem i fatálních, zejména kardiovaskulárních komplikací. Mechanismy a důsledky hypertermie se prolínají celým textem tohoto článku (viz např. Komplikace). Nejčastější příčinou těžké toxicity a smrtí popisovaných po užití MDMA jsou např. srdeční arytmie, rhabdomyolysa a DIC [Brown and Osterloh 1987], jaterní selhání. Varovné jsou zatím určité náznaky teratogenity a vliv na imunitu po MDMA. Vybrané účinky MDMA jsou popsány v následujících odstavcích.

5. Účinky MDMA na CNS

č Akutní účinek

“Akutní fáze” účinku MDMA je sympatomimetickou odpovědí, s projevem hypertermie, lokomoční hyperaktivity, salivace, mydriázy, piloerecke. Biochemicky je charakterizovaná rychlou a masivní deplecí serotoninu z nervových zakončení; do 4 hodin po injekci MDMA klesne neuronální obsah serotoninu o 80% [Sprague et al. 1998a]. Dochází tedy ke zvýšení extracelulární serotonergní aktivity k nespecifické stimulaci 5-HT₂ i 5-HT₁ receptorů v CNS. Projevuje se tzv. “serotonergní syndrom” . V chování potkanů např.: zvýšená lokomoce, přešlapování zejména předních tlapek, pohyby hlavy (“weawing”), piloerekce, protahování zadních nohou, proptosis, ataxie, mimovolní pohyby, postupně vedoucí až ke křečím a eventuelně ke smrti. U lidí např.: průjem, pocení, únava, poruchy vědomí. Tato “akutní” deplece serotoninu se během 24 hodin upravuje do normálního stavu [Burgess et al, 2000].

č Mechanismus akutního účinku

Fenylisopropylaminové deriváty substituované na benzenovém jádře, mezi než MDMA patří, vykazují strukturální i farmakologickou podobnost s amfetaminy i halucinogeny typu meskalinu [Huether et al. 1997]. Společným znakem těchto látek je výrazné vyplavení serotoninu ze serotonergních presynapsí. MDMA rychle proniká membránami a navíc může jako substrát vyžít i transportní systém pro serotonin. Jakmile vstoupí do presynapse, vytlačí serotonin uložený v zásobních synaptických vesikulách a způsobí jeho masivní vylití z vesikulárních zásob. Tento cytoplasmatický serotonin rychle proniká presynaptickou membránou do extracelulárního prostoru, za pomoci 5HT- transportéru - toto vylití (prostup) serotoninu do synapse je závislé na sodíku a je blokováno 5-HT reuptake inhibitory. K dalšímu zvýšení cytosolických hladin 5-HT v presynapsi a tedy zvýšenému uvolňování serotoninu dochází i díky stimulaci syntézy 5-HT a inhibici 5-HT degradace. MDMA brání návratu serotoninu do presynaptických vesikul a vyvolává i inhibici zpětného vychytávání (”reuptake”) serotoninu [Sprague et al, 1998a].

MDMA jako ostatní substituované amfetaminy vyvolává uvolnění dopaminu (DA) z dopaminergních synapsí, pravděpodobně několika mechanismy. MDMA vstupuje většinou pasivní difuzí do DA presynapsí a vytlačuje DA z vesikulárních zásob obdobně jako u serotoninu. Volný cytoplasmatický DA opět prochází ze zakončení pomocí transportérů; extracelulární vylití DA je blokováno inhibitory re-uptake a sníženo blokátory syntézy DA. V účinku MDMA je uvolňování DA z DA-zakončení výrazně potencováno zprostředkovaně přes serotonergní systém. Zvýšená stimulace 5-HT_2A receptorů vyplaveným serotoninem facilituje (usnadňuje) vylití DA z neuronálních zakončení i syntézu DA. Antagonisté 5-HT_2A receptorů snižují uvolňování DA vyvolaného MDMA [Nash 1990]. Také blokátory zpětného vychytávání (“re-uptake”) serotoninu (např. fluoxetin) blokují (snižují) MDMA- indukované uvolňování DA ze zakončení, což bylo potvrzeno i in vivo. MDMA zvyšuje i syntézu dopaminu [Sprague et al, 1998a].

Afinita amfetaminů včetně MDMA k monoaminergním receptorům (platí pro 5-HT i DA) je nízká, pohybuje se v mikromolárních koncentracích [Battaglia et al. 1988] a přímá interakce s receptory pravděpodobně nemá větší podíl na jejich centrálních účincích (včetně MDMA).

Plasmatické hladiny kortizolu a prolaktinu byly po podání MDMA (u dávky 125mg) signifikantně vyšší než u placeba, s vrcholem za 2 hodiny po podání. Ovlivnění hladin těchto hormonů souvisí s aktivací serotonergního a dopaminergního sytému, u kortizolu ještě i noradrenergního [Mas et al, 1999].

č Dlouhodobý účinek MDMA

Účinek MDMA má bifázický charakter (především u vyšších dávek). Úbytek serotoninu v 5-HT neuronálních zakončeních probíhá ve dvou fázích. Jak již bylo uvedeno, počáteční masivní deplece serotoninu ze zakončení, pozorovaná během prvních pár hodin (první fáze), se začne postupně normalizovat a během následujících 24 hodin je znovu doplněna. Druhá fáze – opětovné a dlouhodobé snížení množství serotoninu v zakončeních, se objeví přibližně do 2 - 3 dnů a přetrvává měsíce, až zhruba 1 rok [Gibb et al. 1990]. Po aplikaci MDMA následuje tedy během dlouhodobého účinku úbytek serotoninu, provázený sníženými hladinami i dalších biochemických markerů 5-HT presynapsí: obsahu tryptofan-hydroxylázy (TPH) a hustoty 5-HT transportérů [Zhou et al. 1996]. Po přechodném zvýšení koncentrace, dojde i k následnému snížení hladin 5-HT metabolitu 5-hydroxyindoloctové kyseliny (5-HIAA) [Sprague et al. 1998a]. Nejvýraznější ztráty 5-HT a 5-HIAA jsou pozorovány v neokortexu, striatu a hippokampu, k mnohem menším ztrátám dochází v mozkovém kmeni a hypothalamu, alespoň u primátů.

č Neurotoxicita na 5-HT zakončeních

V imunochemických studiích bylo potvrzeno selektivní poškození serotonergních axonů. Dochází k tomu vzhledem k větší citlivosti jemných serotonergních axonů vycházejících z dorsálního raphe nucleus. Také v mozkovém kmeni byla popsána výrazná ztráta 5-HT zakončení [Huether et al, 1997]. Fakt, že těla nervových buněk zůstávají ušetřena poškození MDMA (v řadě studií u potkanů i primátů), podporuje představu o regeneraci serotonergních drah (viz níže).

Jedním z předpokládaných mechanismů 5-HT neuronální toxicity MDMA je spuštění oxidativních procesů, oxidativní stres, lipidické peroxidace. Spouštěčem by mohly být např. některé metabolity MDMA. Hlavní metabolit MDMA - látka DHMA, vznikající působením CYP2D6 v játrech u potkanů, je metabolizovaná na chinonové struktury (katecholy, hydrochinony, chinony, chinon-thioester [Miller et al. 1997], které podléhají spontánní oxidaci a následně mohou vyvolat lipidické peroxidační procesy a tímto mechanismem způsobovat ztráty serotoninu v nervových zakončeních. Příslušné katecholové a chinonové struktury však mohou vznikat i jinými mechanismy. Pohlcovač volných radikálů PBN ( alfa-fenyl-N-butyl nitron) zabránil ztrátám serotonergních nervových zakončení po MDMA [Colado and Green 1995]. Také u dalšího metabolitu – látky MDA se předpokládá, že je dále metabolizována na toxické produkty. Je známo, že po aplikaci MDMA jsou hladiny metabolitu MDA vyšší v CNS než v krvi potkanů. Myšlenka, že neurotoxicita MDMA by mohla být způsobena přímým činkem serotoninu je zatím spíše nepodložena [Sprague et al. 1998b].

Další poměrně pravděpodobná teorie příčin dlouhodobého poškození 5HT axonů (zakončení) je založena na vyčerpání energetických zásob v presynapsích účinkem MDMA. Vyplýtvání presynaptických zásob energie zde vede k vyřazení přirozeně funkčních ochranných mechanismů, které za normálních poměrů regulují transmembránovou výměnu iontů, homeostázu Ca ²⁺, brání oxidativnímu stresu a lipidickým peroxidacím. MDMA brání zpětnému ukládání serotoninu v presynaptických vesikulech a tak udržuje transportní systémy pro 5-HT v permanentní a nefunkční aktivaci. To vede k nefukčním a nadměrným ztrátám energie (spotřebovávání ATP různých zdrojů). Také aktivace 5-HT_2A receptorů vede k aktivaci glykogen fosforylázy, což způsobuje zvýšené spotřebovávání glykogenu, hlavního energetického zdroje CNS. Systémová aplikace MDMA vede tedy k depleci glykogenu v mozku [Poblete and Azmitia 1995]. Lokální aplikace MDMA do CNS k tak výrazným energetickým ztrátám nevede (jsou doplnitelné) a tudíž nedochází ke kolapsu výše zmíněných obranných presynaptických mechanismů a neurotoxicitě. Tato teorie opět potvrzuje důležitost dalších systémových účinků MDMA pro neurotoxicitu a sice hypertermie a hyperaktivity, tedy nejvíce energii spotřebovávajících dějů. Samozřejmě toto zjištění podtrhuje i závažnost okolních podmínek při užívání extáze [Huether et al, 1997] (viz dále).

Dopamin hraje jasnou úlohu ve vyvolané 5-HT neurotoxicitě. Existuje přímá úměra mezi akutním vyplavením dopaminu a rozsahem dlouho-trvajícího úbytku serotonergních zakončení. Simantov a Tauber [Simantov and Tauber 1997] na linii lidských serotonergních buněk demonstrovali, že neurotoxicita MDMA by měla být potencována dopaminem a ne serotoninem. Jak již bylo uvedeno, MDMA zvyšuje vyplavování DA především zprostředkovaně - aktivací 5-HT_2A receptorů. Aplikace 5-HT_2A antagonisty pak sníží i serotonergní toxicitu po MDMA. Předpokládá se, že abnormálně vysoká koncentrace DA v synapsích vede k jeho pohlcování serotonergními zakončeními (které jsou naopak po depleci serotoninu) [Sprague and Nichols 1995]. DA sám o sobě je cytotoxický a předpokládá se tedy, že v dostatečných koncentracích může působit neurotoxicky v serotonergních nervových zakončeních. Tuto teorii podporuje i nález, že 5-HT transportéry mohou přenášet také DA. Navíc uptake dopaminu blokují antagonisté 5-HT uptaku. To může vysvětlovat mechanismus, jakým fluoxetin brání MDMA-navozené serotonergní neurotoxicitě, i když je podaný třeba až do 6ti hodin po užití MDMA [Schmidt 1987]. Sprague a Nicholson [Sprague and Nichols 1995] potvrdili, že MAO-B metabolizuje DA v serotonergních zakončeních za vzniku perixidu vodíku, což může opět vést k lipidické peroxidaci a obecně oxidativnímu stresu (po MDMA se sníží aktivita TPH). Imunologické studie dokládají zvýšenou přítomnost MAO-B v serotonergních zakončeních. DA je přednostně metabolizovám MAO-B, zatímco MAO-A má vyšší afinitu k 5-HT.

GABA ergní systém se účastní neurotoxických pochodů především jako modulátor dopaminergní aktivity. Tak např. GABA agonista klomethiazol snižuje serotonergní neurotoxicitu po MDMA. Extracelulární DA se zvyšuje při snížení extracelulární GABA ve striatu potkanů (toto je blokováno ritanserinem – 5-HT_2A/2C antagonista). Snižené hladiny GABA po MDMA vedou ke zvýšené syntéze a uvolňování DA [Nash 1990].

Opakované systémové podávání MDMA neovlivní uvolňování glutamátu (ve striatu – [Nash and Yamamoto 1992]). Lokální aplikace MDMA snížila u hlodavců uvolňování glutamátu v nucleus accumbens, jako důsledek interakce 5-HT a DA systémů. Také blokáda glutamátových receptorů (MK-801) působila částečně protektivně proti zvýšené 5-HT hladině po MDMA. Role oxidu dusnatého (NO) byla v souvislosti s neurotoxicitou MDMA také studována, zatím s nepřesvědčivými výsledky [Finnegan and Taraska 1996].

Sloučením některých výše uvedených nálezů vynikla tzv. “integrovaná hypotéza” pro vývoj selektivní degenerace 5-HT zakončení způsobené MDMA. Předpokládané souvislosti jsou zobrazeny Obr. 2., podle Sprague a kol. [Sprague et al,1998a].

Předpokládané následky popisované serotonergní selektivní neurotoxicity po MDMA vyplývají z úlohy serotonergního systému v CNS. Tento rozsáhlý mediátorový systém se účastní globalizace a harmonizace aktivity, vznikající ve složité neuronální síti CNS. Endogenní serotonergní aktivita v nucleus raphe není ovlivněna vnějšími stimuly, snižuje se během spánku a kompletně vymizí během REM-fáze spánku [Jacobs and Fornal 1991]. V kůře je hustá a převážně bez-spojková serotonergní inervace, schopná modulovat aktivitu rozsáhlých buněčných shluků (skupin, společenství). Nerovnováha v inervačních hustotách polí individuálních drah může mít dalekosáhlé globální vlivy na mozkové funkce. V podstatě korový serotonergní systém vymezuje neuronální informační zpracování údajů (“processing”). Tento systém zaručuje, že pouze signály dostatečné intenzity jsou schopny interferovat se současným (stávajícím) informačním tokem. [Huether et al,1997]. Uvolnění serotoninu účinkem MDMA (amfetaminů) vede k masivnímu zvýšení těchto harmonizujících a stabilizačních účinků na korové zpracování informací. Tento akutní účinek je vnímán většinou uživatelů jako náhlá záplava zvýšené harmonie, pocitu lásky, míru, sounáležitosti [Cohen 1995]. Tato farmakologická rovina harmonie je velmi obtížně dosažitelná za normálních každodenních podmínek. Cenou za toto otevření serotonergních synapsí je však potenciální poškození. Částečná ztráta korových 5HT presynapsí zhoršuje schopnost udržení integrity nervové sítě a vede k nestabilnímu zpracování informací. V důsledku dlouhotrvajícího poškození harmonizujícího serotonergního “pufrovacího systému” mohou být silněji vyjádřeny procesy, vznikající v individuálních nervových sítích a převládnou zděděné nebo získané mentální dispozice. Tedy i eventuelní dispozice k různým psychickým poruchám , projevy patologie.

Často diskutovanou otázkou je schopnost regenerace neuronálních poškození. Fischer a kol . [Fischer et al. 1995] popisuje neuronální regeneraci u hlodavců i primátů, ale nová reinervace má abnormální stukturu – některé oblasti jsou hyperinervovány, jiné denervovány , takže se zdá, že “normální” serotonergní struktura se vlivem MDMA ztrácí.

Přenositelnost experimentálních poznatků o serotonergní toxicitě na situaci u člověka je nejasná. Existují zatím spíš nepřímé doklady serotonergní toxicity u člověka. V řádné klinické studii opakované podávání vysoké dávky MDMA vedlo k významnému snížení (25%) cerebrospinálních hladin 5-HIAA a určitým personálním změnám (snížení nepřátelství a impulsivity)[McCann et al. 1994]. Řada kazuistik při požití vysokých dávek MDMA (asi 500-700mg) popisuje vývoj akutních i chronických neuropsychiatrických anomálií od psychózy až k panickým poruchám se sekundární depresí [Pallanti and Mazzi 1992]. Všechny tyto případy dokládají možné poškození serotonergního systému po MDMA. Sběr dat u “rekreačních” uživatelů extáze je komplikovaný třeba i vzhledem k nepřesně definovanému obsahu užívaných tablet, navíc mnoho uživatelů užívá více různých drog, a navíc “osobní výpověď” toxikomana bývá značně nespolehlivá.

Opakované podávání MDMA (i nízkých dávek) vede k senzitizaci – k prodloužení a zintenzivnění serotoninového syndromu, lokomotorická aktivita se jen zintenzivní [Spanos and Yamamoto 1989]. Předcházející zkušenost s MDMA může proto zvýšit toxicitu dalších dávek u lidí.

5.1. Vliv na kognitivní funkce

Do dnešní doby proběhlo několik studií zaměřených na objasnění vztahu neurotoxicity MDMA a jejího vlivu na kognitivní funkce (např:[Bolla et al. 1999;Parrott and Lasky 1998]). V těchto pracích bylo zjištěno, že uživatelé MDMA mají sníženou výkonnost ve verbální paměti proti kontrolní skupině . Bola et al objevili deficit také ve visuální paměti [Bolla et al, 1999]. Tíže poruch paměti u uživatelů positivně korelovala s nižšími koncentracemi 5-HIAA v cerebrospinálním moku [Gouzoulis-Mayfrank et al. 2000][McCann et al. 1999], s frekvencí užívání a množstvím užité drogy [Parrott and Lasky 1998]. Také Reneman a kol. za využití SPECT prokázal u uživatelů MDMA vztah mezi poškozenými serotonergními neurony (zvýšená densita postsynaptických 5-HT_2A receptorů v důsledku up regulace) a zhoršenou pamětí [Reneman et al. 2000a]. Ve studii McCann a kol. měli uživatelé MDMA znatelný výkonnostní deficit při plnění úkolů vyžadujících setrvalou pozornost pro aritmetické výpočty, v testu komplexní pozornosti a náhodného učení, v testu vyžadujícím krátkodobou paměť, v  testech sémantické rekognice a verbální argumentace. Rozdíly v kognitivních funkcích pozorované u uživatelů MDMA zde byly detekovány pouze na základě souboru citlivých kognitivních testů. Jedinci, kteří se účastnili studie, na sobě sami nikdy nepozorovali jakékoliv kognitivní obtíže [McCann et al, 1999]. V jiné práci studovala Gouzoulis-Mayfrank kognitivní funkce u uživatelů MDMA v porovnání s uživateli THC a non-users. Testováni byli souborem testů na pozornost, učení a paměť, funkci frontálního laloku a testy všeobecné inteligence.Všechny tři skupiny měly vcelku dobré výsledky ve všech kognitivních testech; MDMA a THC uživatelé však byli v některých statisticky signifikantně horší. Uživatelé MDMA vykazovali horší výsledky než jedna nebo obě kontrolní skupiny v komplexních testech pozornosti, v testech na paměť a učení a v některých subtestech všeobecné inteligence. Na druhou stranu v testech měřících reakční čas při testech pozornosti nejevili žádné zhoršení. Nižší výkonnost nebo reakční časy v pracovní paměti, slovní paměti a v úkolech zaměřených na rozlišenou pozornost byly spojeny s větším užíváním MDMA a kanabisu. Všechny tyto výsledky podporují tvrzení, že i užití běžných rekreačních dávek MDMA možná i ve spojení s užíváním kanabisu, může vést k subklinickému zhoršení kognitivních funkcí u jinak zdravých mladých lidí. Naskýtá se zde i hypotéza, že horší výsledky u uživatelů jsou důsledkem náhodných pre-existujících rozdílů v celkové kognitivní kapacitě a inteligenci. Uživatelé totiž měli horší výsledky i v testech na všeobecnou inteligenci a některých dalších inteligenčních subtestech, které by neměli být sensitivní pro záchyt časného kognitivního deficitu. Dále přestože mezi třemi skupinami nebyly velké rozdíly v edukaci, uživatelé cannabis a non-users se jevili o něco vzdělanější (např. vyšší závěrečné zkoušky, které je kvalifikovaly pro přijetí na universitu) oproti uživatelům MDMA. Autoři studie se nedomnívají, že by tyto pre-existující rozdíly v inteligenci a ve vzdělání byly dostačující pro vysvětlení horších výsledků v testech pozornosti a paměťových testech ve skupině uživatelů. Horší výsledky v testech všeobecné inteligence mohly být dost dobře důsledkem časného spojení jedinců s taneční scénou a drogami vůbec, což ukazuje i na pole zájmů této skupiny [Gouzoulis-Mayfrank et al, 2000].

Na základě těchto dat, je možné předpokládat, že několikaměsíční nebo několikaleté užívání extáze vede ke dlouhodobému zhoršení kognitivních funkcí i při užívání rekreačních dávek. Zhoršení kognitivních funkcí a změny v chování jsou spojovány s podmínkami snížené serotonergní aktivit a byly zmiňovány v některých studiích s uživateli extáze [Gerra et al. 1998;Morgan 1998], ale ne ve všech [McCann et al, 1994]. Přestože dodnes nemáme jasný obrázek o úloze serotoninu v kognici, víme, že je zapojen do mnoha kognitivních procesů včetně paměti a rychlosti zpracovávání informací [Hasbroucq et al. 1997]. Navíc je možné, že kognitivní deteriorace u uživatelů, může být způsobena sekundárními regulačními mechanismy, zahrnujícími jiné neurotransmiterové systémy, které nejsou přímo poškozovány neurotoxickým účinkem drogy. Subklinické kognitivní postižení nemusí být zaznamenáváno subjekty samotnými po velmi dlouhé období. Díky tomu subjekty pokračují v užívání a vystavují se tak riziku poškození, které se projeví až po letech. Teoreticky je možné, že se kognitivní postižení projeví po mnoha letech až tehdy, kdy se k poškození neurotoxickým mechanismem přidají běžné změny v důsledku stárnutí.

Velmi důležitá je otázka reversibility poškození. Nedávná studie na primátech prokázala abnormální charakter serotonergní inervace po sedmi letech po expozici MDMA [Hatzidimitriou et al, 1999], což podporuje pravděpodobnou ireversibilitu funkčních následků serotonergního poškození u lidí. Tato otázka je stále nevyřešena a měla by být předmětem dalšího zkoumání. [Gouzoulis-Mayfrank et al, 2000].

5.2. Spánek:

Allen R.P. v kontrolované studii zjistil, že užívání MDMA má velmi pravděpodobně dlouhodobý vliv na spánek. Při monitorování spánkového EEG vyšlo najevo, že uživatelé MDMA spali celkem o 19 minut méně a zároveň měli o 23,2 minut méně non-REM fáze oproti kontrolám. Tyto rozdíly se týkali především 2. fáze spánku, která trvala u uživatelů v průměru o 37 minut méně oproti kontrolám, s tím, že ve fázích 1,3 a 4 se nevyskytovali žádné signifikantní rozdíly.[Allen et al. 1993]

5.3. CNS – psychopatologické jevy

Existují četné zprávy o jedincích, u kterých se vyskytly v souvislosti s užitím MDMA nejrůznější psychopatologie. Nejčastěji jsou popisovány psychotický syndrom [MacCann and Ricaurte 1991], ataky panické poruchy [McGuire et al. 1994a], stavy depersonalizace [McGuire et al, 1994a], deprese [McGuire et al, 1994a], “flashbacky” [Creighton et al, 1991], vidiny a halucinace [McGuire et al, 1994a] a obsedantně-kompulsivní symptomy[Cassidy and Ballard 1994]. Nedá se jednoznačně říci, jestli jsou všechny tyto symptomy přímo způsobeny MDMA; často jejich výskyt nebyl časově spojen přímo s užitím MDMA a přetrvávaly i dlouho po přerušení užívání MDMA. Je možné, že jedinci, kteří jsou již psychotičtí nebo depresivní, stejně jako jedinci s poruchou osobnosti, více inklinují k experimentům s psychoaktivními látkami. Také část populace, která MDMA nejvíce užívá (mladí dospělí) je právě tou skupinou, kde se psychické poruchy objevují nejčastěji a to nezávisle na užívání drog. Navíc většina uživatelů MDMA užívá i jiné psychoaktivní látky jako kanabis, amfetaminy, LSD a kokain, které mohou samy o sobě způsobit nejrůznější psychické poruchy [McGuire et al. 1994b]. Pokud tedy užívání MDMA vede k rozvoji některých chronických symptomů, je možné, že se jedná spíše o lidi již predisponované k rozvoji psychiatrických symptomů. Zjistilo se, že zhruba 50% jedinců s chronickými příznaky má v příbuzenstvu prvního stupně pozitivní psychiatrickou anamnézu, a zhruba 50% těchto jedinců již zažilo transientní ataku psychiatrických symptomů v souvislosti s užitím jiných drog [McGuireet al, 1994a]. Navíc psychopatologie jedinců, u kterých se rozvinula psychóza, byla velmi podobná pacientům, trpících schizofrenií nebo bipolární poruchou, kteří drogu nikdy neužili. Dále je také možné, že existuje mnoho jedinců, kteří mají mírnější psychické poruchy, které je však nepřivedou k lékaři. V každém případě těžké dlouhodobé psychiatrické poruchy nejsou nijak běžné vzhledem k množství uživatelů extáze. [McGuire, 2000]. Problematika psychopatologických vlivů užívání MDMA a příslušné alespoň částečné závěry jsou samozřejmě nutně předmětem dalšího zejména dlouhodobého výzkumu.

6.Komplikace

Nejčastější příčiny těžké toxicity a úmrtí popisovaných po užití MDMA byly již uvedeny (srdeční arytmie, rhabdomyolysa a DIC, jaterní selhání). Zmiňována byla již i důležitost okolních podmínek při užití MDMA, zvýšení rizik v prostředí “raves”, hypertermie, špatné větrání, zvýšená tělesná aktivita, dehydratace, vrozené predispozice jedince, látkové interakce. V neposlední řadě i přítomnost dalších často nebezpečných látek v nabízených tabletách jako “extáze” atp.

č Hypertermie

Hypertermie patří k nejvýznamějším a nejzávažnějším nežádoucím symptomům, i když se nemusí vyskytovat ve všech případech užití. Byly však popsány i případy, kdy se tělesná teplota vyšplhala až na 43şC [Henry 1992]. Tento akutní symptom se vyskytuje především v souvislosti s užíváním drogy na celonočních “parties” a “raves”[Henry 1992]. Závažnost hypertermie vzrůstá při zvýšené teplotě okolního prostředí, fyzické aktivitě, zvýšené frekvenci užívání drogy a při nedostatečném doplňováním tekutin a minerálů ztrácených pocením. Hypertermie však není pouze přímým následkem zvýšené aktivity a objevuje se i v teplotně normálních podmínkách s dostatkem prostoru pro jedince [Green et al, 1995]. Příklad rozvinuté hypertermie u malého 13 měsíčního chlapce, který omylem požil jednu tabletku dokládá, že tato látka je schopna vyvolat hypertermii i sama, pouze v závislosti na dávce [Bedford Russell et al. 1992]. Jako nejúčinnější léčba hypertermie je doporučeno rychlé intenzivní chlazení. Je velmi pravděpodobné, že hypertermie může být spouštěčem často velmi závažných až smrtelných komplikací, jako jsou rhabdomyolysa, diseminovaná intravaskulární koagulopatie (DIC) a akutní renální selhání [Screaton et al. 1992]. Obdobné komplikace byly popsány i po MDA [Woods and Henry 1992] a amfetaminu [Ginsberg et al. 1970]. Na druhé straně existuje však i zdokumentovaný případ, kdy bylo užito obrovské množství tabletek extáze (42 tablet) najednou, s plasmatickými hladinami MDMA 7,72mg/l, které bylo provázeno pouze kocovinou, tachykardií a hypertenzí. [Henry et al, 1992]. Nejčastější příčinou těžké toxicity a smrtí popisovaných po užití MDMA jsou právě srdeční arytmie, rhabdomyolysa a DIC [Brown and Osterloh 1987]. Forsírovaná diuresa s manitolem je metodou léčby a prevence akutního renálního selhání v důsledku myoglobinurie při rhabdomyolyse. Důležité je vědět, že běžně používaná alkalinizace moči, která je obecně doporučována při rhabdomyolyse, sníží renální clearance amfetaminů a zároveň acidifikace moči používaná při léčbě amfetaminové intoxikace zvyšuje poškození tubulů myoglobinem. [Screaton et al. 1992].

č Kardiovaskulární systém

MDMA způsobuje vyplavením serotoninu a dopaminu nepřímou sympatickou aktivaci. Látky indukující sympatickou aktivaci vedou v různé míře k rozvoji tachykardie, vasokonstrikce, změnám krevního tlaku a arytmiím, samozřejmě v závislosti na případných koexistujících kardiovaskulárních onemocněních [Ghuran and Nolan 2000]. MDMA nejčastěji navozuje hypertenzi a arytmie [Bedford et al, 1992;Screaton et al, 1992], někdy se však může rozvinout i těžká hypotenze [Ghuran and Nolan 2000]. Studie s MDMA na lidských dobrovolnících v klidových podmínkách prokázaly významné zvýšení systolického krevního tlaku (o 40 mm Hg) a srdečního výdeje (zvýšení srdeční frekvence o 30 úderů za minutu) což by v běžných životních podmínkách (fyzická aktivita, přeplněné prostory atd.) již odpovídalo toxickému působení [Mas et al, 1999]. Kontrolovaná studie z roku 1997 ukázala, že na pohled zdraví uživatelé extáze jevili známky kardiovaskulární autonomní dysregulace s převahou tonu sympatiku. Bohužel v této studii byli všichni uživatelé extáze zároveň uživateli i jiných drog (včetně kokainu a amfetaminu) a chybělo kontrolní měření předtím, než začali drogy užívat [Brody et al. 1998].

MDMA je považována za jednu z možných etiologií cévních mozkových příhod. Nejvnímavější oblastí mozku k účinkům MDMA je globus pallidus. V posmrtných preparátech získaných z MDMA uživatelů, se vyskytují nápadné nekrózy právě v globus pallidus [Spatt et al. 1997]. Jiné studie popisují i cévní příhody lokalizované v mozkové kůře [Hanyu et al. 1995]. Globus pallidus (nervová zakončení; [Spatt et al, 1997]) i okcipitální kůra jsou místy bohatými na serotonergní neurony a 5-HT_2A receptory. Serotonin a 5-HT₂ receptory hrají důležitou roli v regulaci mozkové mikrocirkulace. Pomocí zobrazovacích metod SPECT (zobrazení hustoty 5HT receptorů) a dynamické MR (měření rCBV hodnot) bylo prokázáno, že 5-HT_2A receptory v okcipitální kůře a v globus pallidus hrají roli v patogenesi MDMA indukovaných abnormálních vaskulárních reakcí, které by mohly vést k CMP. Krátkodobý (akutní) účinek MDMA vede k masivnímu lokánímu vyplavení 5-HT a ke stimulaci 5-HT_2A receptorů a následně k vasokonstrikci s rizikem vzniku ischemických nekróz [Spatt et al, 1997]. V souladu s tím bylo zjištěno že aktuální uživatelé MDMA mají znatelně nižší densitu kortikálních 5-HT_2A receptorů (downregulace v důsledku vysokých koncentrací serotoninu) a nižší hodnoty rCBV= relative cerebral blood volume (vasokonstrikce) v okcipitální kůře a globus pallidus než “non-users”(neuživatelé”) a “former users” (“bývalí uživatelé”). Na druhou stranu “bývalí uživatelé” mají zvýšenou densitu 5-HT_2A receptorů (up regulace v důsledku deplece serotoninu) a vysoké hodnoty rCBV (vasodilatace).

Lze tedy shrnout, že uživatelé MDMA jsou náchylní k CMP díky vasokonstrikci u aktuálních uživatelů a vasodilataci u “bývalých uživatelů” [Reneman et al. 2000b]. Na případech popisovaných mozkových krvácení se pravděpodobně podílejí i hypertenze a arytmie ve spojení s koagulopatií [Gledhill et al, 1993]. Některé vazoaktivní účinky mohou být spojeny i s mírnou afinitou MDMA k α₂-adrenoreceptorům [Battaglia et al. 1988].

č Hepatitidy

Klinicky se poškození jater po užití extáze může projevovat od asymptomatického zvýšení jaterních testů až po akutní jaterní selhání, které může končit i smrtí nebo být indikací k transplantaci jater. V některých případech akutního selhání se však pacienti mohou plně uzdravit i bez rozvoje jaterní encefalopatie[Andreu et al. 1998;Ellis et al. 1996]. Akutní poškození jater po extázi může napodobovat virové hepatitidy svými nespecifickými symptomy i v bioptických vyšetřeních. Po stadiu prodromů nastupuje ikterus a zvýšení sérových aminotransferáz. Bolest břicha je častým příznakem u toxických hepatitid [Andreu et al, 1998]. MDMA může být také jednou z látek, která je schopna vyvolat chronickou hepatitidu[Droste and de Vries 1995] a eventuelně fibrosu [Khakoo et al. 1995] a cirhozu [Fidler et al, 1996]. Mechanismus jaterní toxicity MDMA nebyl doposud přesně objasněn. Může být spojen s působením některého metabolitu MDMA nebo kontaminací tablet jinou látkou při jejich výrobě [Milroy et al. 1996].

Jak již bylo zmíněno, extáze je metabolizována CYP2D6. Možná právě díky recesivní alele pro tento enzym u 5-9% bílé populace, se rozvíjí jaterní postižení pouze u malého procenta uživatelů přesto, že se jedná vesměs o stejnou dávku, běžně užívanou na parties. Podle současných poznatků se zdá, že toxické poškození jater je spíše následkem nepřímého působení extáze. Další teorie se opírají o možné působení imunitního systému na rozvoji jaterního poškození. Nálezy četných eosinofilů v portálních sinech podporují hypotesu hypersensitivity, přestože nebyly pozorovány jiné průvodní hypersensitivní příznaky [Andreu et al, 1998]. Mnoho pacientů s hepatocellulárním poškozením po MDMA bylo současně vystaveno dlouhodobým účinkům hypertermie [Ellis et al, 1996;Milroy et al, 1996], u jiných se poškození jater rozvinulo i bez zvýšené teploty [Ellis et al, 1996;Fidler et al, 1996]. V některých případech by tedy mohly být intrahepatické léze způsobeny ischemií, podobně jako u hypertermního syndromu. Dalším z mechanismů toxického působení může být selhání ochranných mechanismů proti přehřátí, což může vést k poškození buněk vlivem lipidických peroxidačních pochodů [Rubel and Ischak 1983]. Některé patogenetické mechanismy zůstávají stále nejasné. Jedním z nich je časová variabilita rozvoje hepatitidy od momentu užití extáze. V některých případech se poškození jater rozvíjí po užití jedné či dvou tablet, v jiných až po pravidelném užívání několika týdnů či měsíců [Andreu et al,1998].

Terapie jaterního poškození je převážně konservativní. V léčbě jaterního selhání indukovaném MDMA je důležité monitorování sérových hladin aminotransferáz, bilirubinu a albuminu, a sledování prothrombinového času. Dále se doporučuje sledovat funkci ledvin pomocí hladin urey a kreatininu.Velmi razantně musí být léčena hypertermie a v některých případech i hyponatremie [Holden and Jackson 1996]. Při systémové hypotensi, která může snížit průtok krve játry, je nutné doplňovat oběh a udržovat tlak pomocí medikace. U podezření na autoimunitní etiologii má své opodstatnění kortikosteroidní terapie [Fidler et al, 1996]. Indikace transplantace jater je v těchto případech velmi kontroversní. Obecně se u transplantací jater udává přežití jednoho roku asi u 80% pacientů. U transplantací po drogami indukovaném selhání jater to je však pouze kolem 15% i ve velmi zkušených transplantačních centrech. Lidé kteří již jednou prodělali MDMA indukovanou hepatitidu jsou ve velkém riziku relapsu a rozvoje až fulminantní formy nebo chronické hepatitidy [Khakoo et al, 1995] při opakovaném užití extáze.

č Hyponatremie a záchvaty

Po užití MDMA může dojít k rozvoji hyponatremie [Green and Goodwin 1996]. Jeden z možných mechanismů rozvoje hyponatremie je syndrom nepatřičné sekrece ADH [Holden and Jackson 1996]. Biochemické nálezy ne vždy podporují tuto hypotesu [Wilkins 1996] a tak ztrácí na popularitě. Druhá teorie vychází z toho, že hypertermie a profúzní pocení rozvíjející se díky podmínkám, které jsou běžné při užití MDMA na parties, vede k velkým ztrátám sodíku. Tyto ztráty doplněné velkým příjmem čisté vody mohou vést k rozvoji hyponatremie [Wilkins 1996]. Intoxikace vodou byla prokázána jak in vivo [Parr et al. 1997] tak i post mortem [Milroy et al, 1996]. Je však pravděpodobné, že mechanismy vzniku hyponatrémie jsou mnohem komplexnější. *)

*)Pozn: Jedna studie popisuje 26 letého pacienta u kterého došlo k rozvoji tonicko-klonických záchvatů šest hodin po užití extáze. Později pacient již při hospitalizaci ještě aspiroval žaludeční obsah. Při dodržování populárních praktik zkonsumoval velké množství vody během intoxikace. Žádné jiné drogy neužil a v anamnéze nebyly žádné významnější momenty, které by nasvědčovali předchozímu onemocnění. Sérové hladiny Na, Ca, Albuminu a osmolarita byly výrazně alterovány (Na – 101mmol/l, Ca – 1.5mmol/l, albumin 29g/dl, osmolalita 248 mOsmol/kg). Diagnosa byla stanovena jako vznik záchvatů sekundárně vzhledem k hyponatremii s plicním edémem a aspirací žaludečního obsahu. Křeče nejdříve ustoupily po i.v. aplikaci diazepamu, později již však byly rezistentní i na tuto terapii. Nakonec ustoupily až při úpravě hyponatrémie.

Patogeneze popisovaných tonicko-klonických záchvatů v souvislosti s MDMA je dosud nejasná. Ani vztah mezi neurotoxickým působením MDMA a rozvoji záchvatů není objasněn. Záchvaty objevující se po extázi neprovází žádné známky jakýchkoli metabolických abnormalit [Henry et al,1992], což podporuje možnou souvislost s neurotoxickým účinkem. Je pravděpodobné, že ve výše zmíněném případě těžká hyponatrémie, edém mozku a neurotoxické působení MDMA vyvolaly tyto záchvaty rezistentní k terapii diazepamem [Holmes et al. 1999].

č Teratogenita

The UK National Teratology Service (NTIS) nasbíralo v letech leden 1989 až červen 1998 prospektivní data o 136 těhotenstvích (jeden pár dvojčat) u kterých došlo k expozici MDMA během gravidity. 74 žen užívalo pouze extázi, 62 i jiné drogy (amfetamine, kokain, cannabis, alkohol, LSD a další). 127 těchto žen bylo vystaveno expozici MDMA v prvním trimestru. 11 těhotenství skončilo spontánním potratem a 48 žen uměle přerušilo těhotenství (z čehož jedna po prenatální diagnostice malformovaného plodu). Narodilo se 78 živých dětí, z čehož 66 bylo v pořádku a 12 mělo vrozené anomálie (15,4% vrozených anomálií je signifikantně více než obvyklých 2-3%). Osm dětí se narodilo předčasně mezi 25 a 36 týdnem gestace (včetně dvojčat ve 25 týdnu). Mezi těmito dětmi se vyskytly dva případy “respiratory distress syndromu” (RDS), které nebyly dávány do souvislosti s expozicí MDMA. Dále došlo k jednomu neonatálnímu úmrtí dítěte narozeného matce, která během těhotenství užívala MDMA, heroin a methadon. Ve třech případech narozených děvčat se vyskytly deformity končetin - talipes (normální incidence je 1:1000, v tomto případě 38:1000); idiopatická “pes equinovarus” (má v Anglii mužskou predominanci 3:1). Dále se vyskytly dva případy vrozených srdečních vad (normální incidence je mezi 5-10:1000 živě narozených) – defekty septa síní a septa komor, u jednoho s bilaterální hydronefrózou a bilaterální “clinodactylií” (trvalé zakřivení prstů). Dále se vyskytly další skeletální anomálie ve třech případech, jedna pylorostenóza, jeden novorozenec s hydrocefalem a obojetným pohlavím, u dalšího ptóza levého víčka a pigmentace levého stehna a u posledního “clicking hips” (loupání v kyčlích). Tyto údaje by sice měly být podloženy statisticky většími soubory, nicméně jsou velmi alarmující [McElhatton et al. 1999].

č Imunitní systém

Expozice MDMA ovlivňuje některé parametry imunitních funkcí. In vitro MDMA moduluje regulační funkci T-lymfocytů, aktivitu cytotoxických lymfocytů, NK buněk a makrofágů. U krys podání MDMA způsobuje supresi lymfoproliferace a zároveň snižuje cirkulující frakci T-lymfocytů a zvyšuje hladiny kortisolu. V kontrolované studii na zdravých dobrovolnících bylo zjištěno, že MDMA způsobuje časově závislou dysfunkci imunitního systému, která je závislá na plasmatických koncentracích MDMA. Přestože celkové množství cirkulujících lymfocytů nebylo změněno, došlo po podání MDMA ke snížení počtu CD4+ T-lymfocytů a ke snížené odpovědi lymfocytů na stimulaci mitogeny, zatímco na druhé straně došlo k procentuálnímu zvýšení populace NK buněk. V kombinaci MDMA s alkoholem se tato reakce imunitního systému ještě zvýraznila. MDMA akutně také velmi zvýšila produkci imunosupresivních cytokinů (transforming growth factor-beta a interleukinu-10) a způsobila náhradu cytokinů typu Th1 (interlukin-2 a interferon gamma) za typ Th2 (interleukin-4 a inerleukin-10). Dále byla pozorována disregulace v tvorbě prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů směrem k protizánětlivým. Tyto změny se téměř úplně upravily během následujících 24 hodin. Současně se vyskytující zvýšené hladiny kortisolu podporují hypotesu, že MDMA aktivuje osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny. Důsledkem toho je reakce organismu podobná akutní stresové reakci ve které MDMA funguje jako chemický stresor. Je pravděpodobné, že změny imunitního systému v souvislosti s užitím MDMA jsou důsledkem výše zmíněné aktivace osy hypotalmus-nadledviny a/nebo aktivací sympatického nervového systému skrze její centrální účinek. Tento transientní účinek MDMA na homeostázu imunitního systému při jeho opakování pravděpodobně může vést k alteraci imunitní odpovědi s rizikem pro celkový zdravotní stav [Pacifici et al. 2001].

7. Závěr

Užívání ”extáze” se nepochybně v minulých letech velmi rozšířilo a stále se rozrůstá v celé společnosti. Česká republika je v tomto ohledu téměř dramatickým příkladem. Extáze je stále všeobecně považována za více méně bezpečnou drogu, přesto že se v souvislosti s jejím užitím vyskytla i řada zdravotních fyzických i psychiatrických následných komplikací včetně smrti. Toxicita MDMA by měla být zvažována v rámci diferenciálních diagnóz u pacientů s hyperpyrexií, křečemi, výraznými sympatomimetickými syndromy a souvisejícími komplikacemi ( arytmie, hypertenze, CMP atp.), znaky serotonergního syndromu, panickými záchvaty, akutní psychózou, změněným vědomým, neopodstatněnou žloutenkou. Specifické mechanismy toxicity MDMA zůstávájí stále ještě ne úplně objasněné, ale je jasné, že je nelze přičítat pouze předávkování MDMA nebo užívání nečistých tablet (tedy nelze svalovat toxicitu jen na příměsy v  tabletách). Stejně tak byly komplikace po MDMA pozorovány i mimo přeplněné a přetopené místnosti prostředí typu ”parties” a ”raves” , tedy nezávisle na známých vnějších podmínkách, které situaci mohou samozřejmě výrazně zhoršit. Zato se objevují možnosti vrozené zvýšené citlivosti k toxicitě MDMA ( např. v důsledku chybějícího enzymu CYP2D6) a jsou popisovány i nebezpečné interakce mezi MDMA a některými předepisovanými i jinými léky a látkami. Také  experimentání studie dokládají, že MDMA může způsobit chronickou serotonergní neurodegeneraci v dávkách srovnatelných s užitím u člověka. Řada indicií dokládá, že užívání MDMA mění serotonergní funkce u lidí, i když není dosud jasné, zda jde o efekt přechodný nebo jde o trvalé serotonergní poškození.

Zkoumání psychopatologických důsledků užívání MDMA je předmětem značného zájmu, vždyť vzhledem k oblíbenosti MDMA by potenciální neuropsychiatrické následky zasáhly nemalou část současně mladé populace. Na základě některých studií je již možné předpokládat, že několikaměsíční nebo několikaleté užívání extáze vede ke dlouhodobému zhoršení kognitivních funkcí i při požívání rekreačních dávek.

Vzhledem ke kardiovaskulárním účinkům MDMA, jsou uživatelé MDMA náchylní k CMP, extáze navozuje hypertenzi a arytmie. Hypertermie může být spouštěčem až smrtelných komplikací (např. DIC, rhabdomyolysa, akutní renální selhání). Případná hyponatremie a následné křeče po užití MDMA mají komplexní příčiny, ale mohou souviset např. i s intoxikací vodou při náhlém doplnění velkého množství vody (po výrazné hypertermii, profúzním pocení). Počáteční studie přinesly varující údaje o riziku teratogenity MDMA. Začíná se prokazovat alterace imunitního systému vlivem MDMA, s možným rizikem pro celkový zdravotní stav.

S vědomím velké popularity MDMA a dosud zažitým ”puncem bezpečnosti MDMA” zejména u mladých lidí, je stále důležitější pokračovat v objektivním výzkumu a sbírání dat souvisejících zejména s rizikovými účinky MDMA, akutní toxicitou a především dlouhotrvajícím efektem a opakovaným užíváním. Je důležité zvyšovat objektivní informovanost celé společnosti, především právě mladé generace; vždyť problematika užívání extáze a možná rizika i dlouhodobých neuropsychiatrických či jiných zdravotních následků se již nyní týkají její značné části.

8.Literatura:

Allen RP, McCann UD, Ricaurte GA. Persistent effects of (+/- )3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "ecstasy") on human sleep. Sleep 1993; 16: 560-564.

Andreu V, Mas A, Bruguera M et al. Ecstasy: a common cause of severe acute hepatotoxicity. J.Hepatol. 1998; 29: 394-397.

Burgess C, O'Donohoe A, Gill M. Agony and ecstasy: a review of MDMA effects and toxicity. Eur.Psychiatry 2000; 15: 287-294.

Creighton FJ, Black DL, Hyde CE. 'Ecstasy' psychosis and flashbacks. Br.J.Psychiatry 1991; 159: 713-715.

Gerra G, Zaimovic A, Giucastro G et al. Serotonergic function after (+/-)3,4-methylene-dioxymethamphetamine ('Ecstasy') in humans. Int.Clin.Psychopharmacol. 1998; 13: 1-9.

Ghuran A, Nolan J. Recreational drug misuse: issues for the cardiologist. Heart 2000; 83: 627-633.

Gouzoulis-Mayfrank E, Daumann J, Tuchtenhagen F et al. Impaired cognitive performance in drug free users of recreational ecstasy (MDMA). J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 2000; 68: 719-725.

Green AR, Cross AJ, Goodwin GM. Review of the pharmacology and clinical pharmacology of 3,4- methylenedioxymethamphetamine (MDMA or "Ecstasy"). Psychopharmacology (Berl) 1995; 119: 247-260.

Harrington RD, Woodward JA, Hooton TM, Horn JR. Life-threatening interactions between HIV-1 protease inhibitors and the illicit drugs MDMA and gamma-hydroxybutyrate. Arch.Intern.Med. 1999; 159: 2221-2224.

Hatzidimitriou G, McCann UD, Ricaurte GA. Altered serotonin innervation patterns in the forebrain of monkeys treated with (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine seven years previously: factors influencing abnormal recovery. J.Neurosci. 1999; 19: 5096-5107.

Henry JA, Jeffreys KJ, Dawling S. Toxicity and deaths from 3,4-methylenedioxymethamphetamine ("ecstasy"). Lancet 1992; 340: 384-387.

Holmes SB, Banerjee AK, Alexander WD. Hyponatraemia and seizures after ecstasy use. Postgrad.Med.J. 1999; 75: 32-33.

Huether G, Zhou D, Ruther E. Causes and consequences of the loss of serotonergic presynapses elicited by the consumption of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "ecstasy") and its congeners. J.Neural Transm. 1997; 104: 771-794.

Mas M, Farre M, de la TR et al. Cardiovascular and neuroendocrine effects and pharmacokinetics of 3, 4- methylenedioxymethamphetamine in humans. J.Pharmacol.Exp.Ther. 1999; 290: 136-145.

McCann UD, Mertl M, Eligulashvili V, Ricaurte GA. Cognitive performance in (+/-) 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "ecstasy") users: a controlled study. Psychopharmacology (Berl) 1999; 143: 417-425.

McGuire P. Long term psychiatric and cognitive effects of MDMA use. Toxicol.Lett. 2000; 112-113: 153-156.

McGuire PK, Cope H, Fahy TA. Diversity of psychopathology associated with use of 3,4- methylenedioxymethamphetamine ('Ecstasy'). Br.J.Psychiatry 1994a; 165: 391-395.

Milroy CM, Clark JC, Forrest AR. Pathology of deaths associated with "ecstasy" and "eve" misuse. J.Clin.Pathol. 1996; 49: 149-153.

Pacifici R, Zuccaro P, Lopez CH et al. Acute effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine alone and in combination with ethanol on the immune system in humans. J.Pharmacol.Exp.Ther. 2001; 296: 207-215.

Parrot AC. Human research on MDMA (3,4-mrthylenedioxymethaphetamine) neurotoxicity: cognitive and behavioral indices of change. Neuropsychobiology 2000;42:17-24.

Reneman L, Booij J, Schmand B, van den BW, Gunning B. Memory disturbances in "Ecstasy" users are correlated with an altered brain serotonin neurotransmission. Psychopharmacology (Berl) 2000a; 148: 322-324.

Reneman L, Habraken JB, Majoie CB, Booij J, den Heeten GJ. MDMA ("Ecstasy") and its association with cerebrovascular accidents: preliminary findings. AJNR Am.J.Neuroradiol. 2000b; 21: 1001-1007.

Spatt J, Glawar B, Mamoli B. A pure amnestic syndrome after MDMA ("ecstasy") ingestion. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1997; 62: 418-419.

Sprague JE, Everman SL, Nichols DE. An integrated hypothesis for the serotonergic axonal loss induced by 3,4-methylenedioxymethamphetamine. Neurotoxicology 1998a; 19: 427-441.

Poznámka: Další literatura je z důvodů úspory místa k nahlédnutí u autorky článku.