Historie, příčiny a léčení drogových závislostí.
PharmDr. Magdaléna Fišerová, CSc.

Historie drogových závislostí

Drogová závislost je nejužívanější označení pro stav  uváděný také jako toxikomanie nebo závislost na  návykových látkách, abúzus atp.  Drogou jsou zde míněny návykové látky, tedy psychotropně aktivní látky, které jsou schopny navodit stav náruživosti (tj. velmi těžce zvladatelnou potřebu opakovaného nutkavého užívání těchto látek  - viz Definice).

Historie užívání drog je stará jako lidstvo samo. Tak například vlastnosti makové šťávy byly doložitelně známy na území starodávné Mezopotámie již v době neolitu (8000 - 5000 let př.n.l.). Ve starém Egyptě (14. století př.n.l.) se mák pěstoval na větších plochách a byl z něj vyráběn božský lék proti bolesti - opium. Obličeje sošek „bohyní máku a makovic“ ze starověké Kréty (13. století př.n.l.), mají však zvláštní výraz extáze v opiovém opojení a jsou jedním z dokladů toho, že od pradávna byly známy nejen léčebné, ale i opojné vlastnosti opia.

Alkohol (ethylalkohol) má mezi drogami výjimečné postavení, patří mezi nejstarší, nejrozšířenější a nejvíce užívané drogy, jeho zneužívání má velmi závažné důsledky. Tradici má od nepaměti. Již mezi prvními doklady o pěstování obilovin byly nalezeny i stopy po výrobě kvašených nápojů.

Jednou z nejstarších kulturních rostlin lidstva je i konopí. Pochází pravděpodobně z centrální Asie odkud se rozšířilo do Afriky a do Číny. Před asi 5000 lety je konopí v Knize léčiv čínského lékaře Sheng-Nunga popisováno jako droga proti zácpě, revmatismu, malárii a dalším potížím. I v indické literatuře (kolem roku 800 př.n.l.) je konopí uváděno jako lék proti mnoha nemocím a zárověň je popisováno i jeho užití v duchovní sféře, např. při uctívání boha Višnu.

Účinky listů keře koky ( Eruthroxylon coca - obsahující kokain) znají v Jižní Americe pravděpodobně už 5000 let. Podle starých indiánských legend (14.stol.)byl „božský list“, který zarmoucené rozveselí, vyčerpané posílí a hladové nasytí, přinesen synem Slunce vyvolenému národu Inků. Jeho užívání jako posilovacího prostředku pro usnadnění pohybu ve vysokých horách se udrželo dodnes. Stejně tak využívali běžci-poslové ve staré Habeši stimulačních účinků keře Kath (Catha edulis), který dodnes roste vysoko v horách východní Afriky a jižní Arabie. Asi 2000 let je starý další povzbuzující zvyk - žvýkání  „betele“, rozšířený a udržovaný od Indie po řadu tichomořských ostrovů. Je to kousek ořechu z arekové palmy (Areca catechu - obsahuje arecolin) s trochou vápna, vše zabaleno do betelového listu (Piper betle).

Důležitou součástí dějin náboženství  snad ve všech částech světa byly (a někde dosud jsou) halucinogenní drogy. Houbový kult indiánů střední Ameriky je zhruba 4000 let starý  a částečně přežívá doposud (třeba „božské maso“ lysohlávky Psylocibe mexicana s dobou největšího rozkvětu u Aztéckých kněží). Mezi tradiční halucinogeny patří i mexický kaktus Peyotl (Lophophora Williamsi - obsahuje meskalin) nebo amazonská „epena“ - šňupací prášek z kůry stromu Virola (Virola calophylloidea). Námel paličkovice nachové (obsahuje LSD) býval příčinou poměrně častých i hromadných otrav žitem v Evropě v době středověku (epidemie popisované jako „svatý oheň“). Zlou pověst měly i tzv. drogy nočních stínů jako kořen Mandragory, bobule rulíku zlomocného, semena blínu či durmanu atd.

Drogy byly užívány nejprve jako léčivé, později jako opojné prostředky. Naši dávní předkové přistupovali k opojným vlastnostem drog většinou s úctou a respektem jako k božským silám. I oni těmto silám ovšem mnohdy podléhali.

Nicméně teprve s dobou velkých objevů v 19. století, s rozvojem farmaceutického výzkumu a průmyslu dochází k opravdu masovému rozšiřování drog zejména v Evropě a Severní Americe.  V 19. století byly izolovány alkaloidy např. morfin(1805), kofein (1820), nikotin (1828), atropin (1833), kokain (1859), efedrin (1887). Celá řada těchto látek se začala záhy komerčně vyrábět - např. morfin (firma Merck od 1828), kokain (firma Merck od 1862), heroin (firma Bayer od 1898 - prostředek proti kašli a k uklidnění). Farmaceutický průmysl se postupně automatizuje a rozšiřuje po světě léčiva s obsahem zmíněných omamných látek, včetně konopí a alkoholu. K automatizaci dochází např. i v průmyslu tabákovém, který uvádí v polovině 19. stol. na trh cigarety. V polovině 19. století podle odhadů pravidelně užívaly drogy stovky milionů lidí  (kolem roku 1855 - 400 mil. lidí opium, až 300 mil. lidí konopí a 10 mil. lidí koku). V prvních odvážných krocích „rozvoje a pokroku“ lze asi jen ztěží předvídat všechny možné nežádoucí důsledky. Další dosud neznámé rozměry účinků některých drog přinesl převratný vynález injekční jehly (1853). Takže opět původně léčebné využití intravenózní aplikace látek zároveň také rozšiřuje možnosti a bohužel i nebezpečnost zneužívání drog. Na přelomu století a ve dvacátých letech pak pozorujeme další nárůst drogových závislostí. Současně prudce narůstají i společenské komplikace a dopady zdravotní i sociální. V této době se začínají mezinárodní jednání o narkotikách (opiové konference v Šanghaji - 1909, Haagu - 1912 a Ženevě - 1925) a postupně vznikají  v jednotlivých zemích protidrogové zákony.

Od počátku 20. století společenské hodnocení postupně vede k rozdělení drog na legální (alkohol, nikotin) a nelegální ( např. kokain, heroin, konopí). Výroba nelegálních drog je zakázána a trestána (např. výroba heroinu je od r. 1925 nelegální) nebo v případě důležitých léčiv jsou velmi zpřísněna pravidla zacházení s těmito látkami. Postupně dochází k nárůstu ilegálních překupnických mezinárodních organizací, k ilegální syntéze řady nových drog (zejména nové halucinogeny a stimulancia). V roce 1961 byla uzavřena mezinárodní jednotná dohoda OSN o zákazu všech drog lidem škodlivých (Single Convention on Narcotic Drugs), posílená dalšími pozdějšími dohodami. Závislosti na omamných látkách (včetně závislosti na alkoholu a nikotinismus) začínají být posuzovány jako chronická onemocnění CNS. Stále výrazněji je  podporován výzkum mechanizmů závislosti a snahy o léčení a prevenci závislostí. Přesto se ve světě stále zvyšuje počet lidí závislých na drogách, obohacuje se spektrum užívaných drog.

Co to vůbec je závislost a co vede k drogové závislosti ? V čem spočívá její nebezpečnost ? Dá se jí zabránit ? Dá se odstranit ?

Co je drogová závislost ?

Závislost (náruživost) je psychický fenomén charakteristický neodolatelným nutkáním k určitému chování, přáním změnit prožívání reality, tendencí ke zvyšování dávek, neschopností omezit dané chování (užívání drogy), nepříjemnými pocity při vynechání (abstinenci). Mezi náruživosti lze vzhledem k určitým podobným biologickým mechanizmům zahrnout vedle závislostí na omamných látkách např. i patologické hráčství (gambling atp.), workaholismus.

Podle expertů Světové zdravotnické organizace lze drogovou závislost (toxikomanii, závislost na omamných látkách) definovat jako psychický někdy i fyzický stav charakterizovaný změnami chování a dalšími reakcemi, které vždy zahrnují nutkání užívat drogu opakovaně (ustavičně nebo intermitentně) pro její psychické účinky a dále také proto, aby se zabránilo vzniku nepříjemných stavů vznikajících při nepřítomnosti drogy v organismu. 

Stav drogové závislosti je již řadu let řazen mezi chronická onemocnění CNS. Některé závislosti mají přesná označení v Mezinárodní klasifikaci nemocí (např. závislost na nikotinu má označení MKN-10, F 17.2 ). Drogové závislosti jsou tedy posuzovány jako onemocnění, která je možno diagnostikovat, je třeba je léčit a kterým je možno předcházet.

Pod pojmem „drogy“ jsou zde myšleny látky, jejich užití je spojeno s rizikem vzniku závislosti (potřebou opakovaného nutkavého užívání). S vědomím, že na každou farmakologicky účinnou látku může za určitých okolností u některých lidí vzniknout závislost, dokonce i na placebo. Míra rizika navození závislosti je u různých látek různá a plynule přechází od velmi vysokého rizika (např. u heroinu) přes analgetika-antipyretika až po třeba antibiotika s minimálním rizikem. V souvislosti s toxikomanií představují drogy např. alkohol, tabák, marihuana, některé léky, tzv. „tvrdé drogy“, látky přírodního či syntetického původu, inhalancia atp.

Příčiny rozvoje a výzkum drogových závislostí

Jak již bylo uvedeno, závislosti na návykových látkách představují celosvětový závažný problém a proto jsou příčiny a mechanismy  jejich rozvoje již desítky let intenzivně studovány. V posledních asi dvaceti letech je kladen zvláštní důraz na studium biologických (farmakologických) aspektů závislosti, jejichž poznání by mohlo významně přispět k prevenci i léčbě drogových závislostí. K určitému pokroku v poznatcích přispívají v posledních zhruba 30ti letech stále zdokonalované experimentální modely drogových závislostí na zvířatech, doplňované testováním „in vitro“. Samozřejmě je neurobiologie drogových závislostí studována i u lidí. 

Mezi příčinami vzniku závislostí na návykových látkách lze však rozlišit přinejmenším tři skupiny činitelů - droga, člověk a prostředí. Drogové závislosti je tedy nutno vždy pojímat i studovat komplexně jako bio-psycho-sociální onemocnění, kde se jednotlivé faktory vzájemně doplňují a integrují. K onemocnění - závislosti - dojde tehdy, setká-li se jedinec s dispozicí k závislosti  s drogou, která u něj vyvolá nutkání znovu a znovu ji užívat. Dochází k tomu zpravidla častěji v sociálních situacích, které toto setkání usnadňují (party, diskotéky atp.). Současně s rozvojem stavu závislosti na droze je pozorována  na různých úrovních lidského i zvířecího organismu řada změn v reaktivitě při opakované aplikaci drogy (v CNS dochází ke změnám na úrovni neuronálních systémů až k submolekulárním jednotkám - „adaptační změny“). Znalost mechanismů drogových závislostí je dosud nedostatečná, řada dosažených poznatků je však již nyní používána v léčení toxikomanií nebo alespoň pomáhají zmírnit drastické příznaky z odnětí drogy, či stavy předávkování. Orientace v současné úrovni znalostí neurobiologie drogových závislostí (včetně lékových závislostí) je tedy zejména pro lékaře velmi důležitá a žádoucí.

A/ Droga

Droga je nesporně základní, ne však jediný důležitý činitel při vzniku toxikomanie. Předpokládá se, že schopnost vyvolat u citlivého jedince dychtění po droze („craving“), vedoucí k nutkavému opakovanému užívání drogy, je založena na schopnostech drogy 1/ vyvolat silný psychický účinek - zážitek, 2/ být rozpoznána mezi jinými látkami, 3/ vyvolat následné nepříjemné pocity - po přerušení opakované aplikace. Tyto vlastnosti látek - drog jsou poměřovány v experimentálních modelech (pokusnými zvířaty jsou většinou potkani nebo myši), níže jsou uvedeny nejdůležitější příklady. V tabulce č.1. je pak uvedeno jak lidmi zneužívané drogy působí v daných experimentálních modelech na zvířatech (tj. u kterých drog lze v daném experimentálním modelu prokázat schopnost navození závislosti).

Tab.1 - Účinek známých drog v  experimentálních modelech drogové závislosti
Experimentální model	Látky, které vykazují „posilující“ účinek	Látky, u nichž „posilující“ účinek v testu nebyl prokázán
Test „auto-aplikace“ („self-administration“)	Psychostimulancia (amfetamin, kokain), opiáty (morfin, heroin), disociativní anestetika (PCP), barbituráty, benzodiazepiny, ethylalkohol, nikotin, rozpouštědla	HalucinogenyKanabis (nejednoznačný účinek)
Test „podmíněné preference místa“ („conditioned place preference“)	Psychostimulancia (amfetamin, kokain), opiáty (morfin, heroin), benzodiazepiny, ethylalkohol, nikotin, rozpouštědla	Disociativní anestetika (PCP) (navozují averzi k místu podmíněnému drogou)
Test „schopnosti rozpoznání drogy“ („discriminative-cue effect“)	Prakticky všechny dosud známé drogy mají v testu schopnost být zvířetem rozpoznány mezi ostatními látkami	------

1/ pozitivní posilovací účinek („positive reinforcement“) - látka vyvolává žádostivost po opakování dávky  („craving“).

Experimentální model: “auto-aplikace“ („self-administration“) (obr.1) Princip metody spočívá v dosažení odměny (tou je aplikace dávky drogy) podmíněné nějakým úkonem (stisk tlačky). Stručně řečeno: zvířeti je implantován katetr, kterým je aplikována intravenózně látka v jednotlivých přiměřených dávkách, ale vždy pouze poté, co zvíře samo stiskne tlačku zabudovanou v kleci. Lze potom naprogramovat, že dávka je aplikována až po určitém počtu „prázdných“, neodměněných stlačení tlačky (např. aplikace látky při každém 10tém nebo 20tém nebo 40tém stlačení atp.). Čím větší úsilí je zvíře ochotno vyvinout pro získání další dávky (čím více „prázdných“ stlačení), tím výraznější posilující účinek zkoušená látka má a tím větší má také potenciál schopnosti navodit závislost.

Obr. 1 - "Auto-aplikace" drogy

Experimentální model: „podmíněná preference místa“ („conditioned place preference“) (obr.2) Preference místa, které je spojeno s aplikací drogy. Pokud vyčleníme v kleci 2 prostory, volně propojené, zvíře se více a častěji zdržuje v té části klece, kde mu byla v předešlých „podmiňovacích“ sezeních aplikována droga.

Obr. 2- Podmíněné preference místa

2/ schopnost rozpoznání drogy („discriminative - cue- effect“)- látka má schopnost být rozpoznána mezi jinými látkami.

Experimentální model: „rozpoznání drogy mezi látkami“ („drug discrimination“), Model naučeného - podmíněného chování - použití vazeb. Např. v kleci zvířete jsou dvě tlačky, zvířeti je opět implantován katetr pro intravenózní aplikaci. Aplikace je tentokrát řízena experimentátorem (počítačem), zvíře ji neovládá samo. Střídavě, nepravidelně je aplikována buď droga nebo fysiologický roztok. Na určitém místě v kleci se objevuje potrava (pelety), ale pouze v případě, že zvíře správně určí vazbu látka a příslušná tlačka. Např. při aplikaci drogy musí stisknout pravou tlačku, jedině pak se objeví potrava. Při aplikaci fysiologického roztoku musí stisknout levou tlačku a opět se objeví peleta, či kapka sladkého mléka. Při každé chybě (chybný stisk nesprávné tlačky) potrava není nabídnuta. Zní to neuvěřitelně, ale po naučení principu je zvíře schopno správně rozlišit aplikované látky až s 90% či vyšší přesností. Všechny dosud známé a testované látky, které u člověka účinkují jako drogy mají tuto „rozlišovací“ schopnost

3/ aversivní účinek drogy - („negative reinforcement“)- droga vyvolává následné nepříjemné pocity při přerušení opakovaného podávání.

Experimentální model: opět vytvoření podmíněných vazeb, ale tentokrát je s aplikací látky spojen nepříjemný zážitek (např. velmi slabý elektrický šok)

B/ Prostředí   

Primární je otázka dostupnosti drogy v okolí jedince (distribuce a cena drog). Velmi důležitým faktorem je tedy i pohled společnosti na užívání dané drogy, již bylo uvedeno dělení drog na legální a nelegální, drogy společností tolerované, „měkké“, „tvrdé“. Takzvané legální drogy (alkohol, tabák i kofein) jsou snadno dostupné, bývají častěji užívané a celkový počet závislých je proto relativně vysoký ( mezi lidmi pijícími pravidelně alkohol se asi u 8 - 10 %  vyvine závislost, u kuřáků je to zhruba 30 % u kofeinu asi 3 %). Závislost na tabáku je nejčastější duševní poruchou vůbec. Snadná dostupnost rozpouštědel (těkavých látek) bývá hlavním důvodem volby u finančně slabých a zejména u velmi mladých toxikomanů. Přitom závislost solvenciového typu má velmi závažné a rychle se vyvíjející důsledky, včetně nevratného poškození CNS, těžkého až fatálního poškození jater a ledvin. Četné bývají případy náhlého úmrtí při inhalačním zneužívání rozpouštědel třeba již při prvním experimentování s drogou.

Mezi sociální faktory a situace, které vznik drogové závislosti usnadňují patří prostředí fetující party, rozvrácené rodiny, nedostatek láskyplné péče rodičů u dětí, osamělost, kriminální subkultura atd. Chronický stres vznik závislostí usnadňuje.

V posledních letech bylo i podle některých biologických markerů  dále prokázáno, že člověk reaguje na známé prostředí - dříve spojené s aplikací drogy - excitací stejných mozkových center, jako je tomu při aplikaci samotné drogy, a to i tehdy, kdy mu v době testu už žádná droga aplikována nebyla. „Prostředím“ zde může být místnost, kamarád, injekční stříkačka, určitá melodie atd.. Takové prostředí působí jako podmíněný externí posilovač („reinforcer“) závislosti (externí posilovací účinek prostředí - „external reinforcement“).

Pro psychickou závislost je prostředí a jednání s drogou spojené pro závislého stejně důležité jako droga sama. Proto postupné rozpojování takových podmíněných vazeb (cigareta = nikotin, inj. stříkačka = heroin) je součástí léčebných přístupů - tzv. metoda „vyhasnutí“ v chování.

Experimentální modely: Tento typ podmíněného chování a reakcí CNS lze sledovat např. pomocí snímání elektrické aktivity mozku; současný obraz aktivity v různých mozkových strukturách - metoda pozitronové emisní tomografie = „PET“ ; metoda magnetické rezonance = „MR“ ; u zvířat plus opět modely podmíněného chování, test preference místa atp.

C/ Organizmus

Při výzkumu drogových závislostí byly prokázány určité znaky osobnostních i přímo genetických predispozic k závislostem různých typů. Mezi lidmi závislými na drogách se nejčastěji objevují lidé zvídaví, vyhledávající nové zážitky, lidé, kteří rádi a hodně riskují, cestují a věnují se umění. Účinek drogy lze alespoň zpočátku za tyto intenzivní tvořivé prožitky zaměnit. Všechny tyto intenzivní inspirativní činnosti i droga aktivují dopaminergní mesokortikolimbické dráhy. Na rozvoji drogových závislostí se tedy mohou podílet určité odchylky dopaminergního systému a následný syndrom narušení závislosti na odměně. Řada vědců předpokládá, že v rozvoji drogových závislostí mohou hrát roli např. různé anomální kombinace podjednotek specifických receptorových komplexů neurotransmiterových systémů. V tomto případě bylo zjištěno, že u drogově závislých se mnohem častěji, než v ostatní populaci vyskytuje variantní, anomální podoba genu pro dopaminergní receptor D2, označovaný jako alela A1. Na druhé straně, se velmi často mezi závislými lidmi vyskytují lidé nevyrovnaní, se sklonem k depresím, úzkostem a impulsivitě (což svědčí pro účast serotoninu v rozvoji drogových závislostí).

Řada závislostí je doložitelně zatížena rodovou dispozicí (např. studie alkoholismu u dvojčat alkoholiků potvrzují rodovou dispozici k alkoholové závislosti atd.)

Některé studie potvrzují rozdílnou dispozici k různým typům závislostí u mužů a žen (sexuální faktor). Ženy jsou mnohem citlivější na drogy než muži, závislost se u nich většinou vyvíjí rychleji. Často také ženy rychleji reagují na léčbu, současně ovšem mohou být fragilnější  i v následném období abstinencí, nebo k relapsům dochází více v jiných situacích , než u mužů. Toxicita některých drog je naopak vyšší u mužů, než u žen (např. kokain).

Je prokázána odlišná - zvýšená reaktivita a citlivost nezralých jedinců (dětí i mláďat zvířat) ve vztahu k rozvoji drogové závislosti. Závislosti na návykových látkách u mladistvých a u dětí se vyvíjejí obecně rychleji než u dospělých, průběh onemocnění je dramatičtější mívá  závažnější a trvalejší důsledky fyzické i psychické.

Závislost má rysy obsedantně kompulsivního chování, kde nutkavost nemusí být vždy odměněna pocitem libosti. Zároveň i v experimentech droga posiluje chování vedoucí k odměně. Nejznámější jsou testy autostimulace určitých oblastí v mozku (nazývaných někdy „centra radosti“ - např. ventrální tegmentální oblast, nucleus accumbens, thalamus atd.).

Experimentální modely: testy autostimulace CNS  - po naučení podmíněného reflexu pomocí určitého úkonu /stisk tlačky/ si jedinec sám stimuluje příslušnou oblast CNS. Stimulace je navozena buď a) elektricky /i u člověka/ - přesně implantovanou elektrodou, kdy droga počet stlačení tlačky /stimulací/ zvyšuje, nebo b) látkově /u zvířat/ - kdy lze navodit zvýšenou autostimulaci přímou auto-aplikací drogy infuzní mikrokanylou zavedenou do příslušných oblastí CNS /infuze po stlačení tlačky- „self-administration“/.

Neurobiologické mechanizmy drogových závislostí

Jsou intenzivně studovány role jednotlivých neurotransmiterů, hormonů a mediátorů v neurobiologických  mechanizmech účinků drog i navození závislosti. Mechanizmy vzniku a udržování závislostí se u jednotlivých typů závislostí liší, lze tedy nalézt jen určité společné nebo často se opakující rysy (viz níže). Základní mechanizmy účinků jednotlivých drog jsou shrnuty v tabulce č.2. Ve skutečnosti je situace mnohem komplikovanější a účinku drogy se účastní více systémů.  Podrobněji je úloha jednotlivých neurotransmiterů v účinku příslušných drog u konkrétních typů závislostí uvedena v přehledné a srozumitelné formě v poměrně recentním článku doc. MUDr. O. Vinaře, DrSc. ve Forum Medicinae 2, 22-29,1999.

Obecně lze mechanizmus účinku drog a vznik závislosti shrnout tak, jak je uvedeno na obr.3. Droga vyvolává závislost = nutkavou touhu po opakovaných aplikacích dávky, ovlivněním řady neurobiologických procesů v CNS, za účasti rozvoje adaptačních změn při opakovaném podávání.  Látky s vysokým potenciálem závislosti mají centrální účinky, rychle a dobře pronikají hematoencefalickou bariérou a vážou se většinou na specifické receptory, či skupinu více různých receptorů. Jedná se o různé neuromediátorové receptory, podle příslušných chemických struktur drog, eventuelně droga působí i změnu fluidity membrán (např. alkohol, rozpouštědla). Většina známých drog působí dále běžnými mechanismy - ovlivněním iontových kanálů a/nebo přes druhé posly (např. Ca2+, cAMP přes G-regulační protein), ovlivněním proteinkináz, fosforylačních procesů a proteosyntézy.  Při opakovaném podávání drogy se organizmus (mozek) přizpůsobuje opakovanému přísunu cizorodé látky rozvojem adaptačních mechanismů až na úrovni genové exprese. Dochází tak ke změnám stavu i počtu receptorů i ke změnám neuromediátorových poměrů (často provázených rozvojem tolerance, nemusí to však být pravidlem). Při opakovaném užívání drogy se tedy v mozku postupně nastoluje nová, patologická „homeostáza“, pro jejíž udržení je nutno drogu stále dodávat. Vysazení dávky drogy bývá proto provázeno nepříjemnými abstinenčními příznaky (syndrom z odnětí drogy, projev porušení nové rovnováhy). Další aplikace drogy však dále prohlubují poškození CNS. Neuroadaptační změny vyvolané chronickým užíváním drog, probíhají v místech primárního účinku látky nebo v následně ovlivněných mediátorových systémech a dále dochází k reakcím na tyto prvotní adaptace atd. včetně změn na již zmíněné úrovni genových expresí. Nejprve se rozvíjí psychická závislost - nutkavost, náruživost po další dávce. Následně často dochází (nemusí to být pravidlem) k rozvoji závislosti fyzické - která je vytvářená především současným rozvojem celé řady změn vyvolaných drogou mimo CNS (poškození srdce, parenchymatických orgánů, atp.). Znakem navozené fyzické závislosti jsou výrazné fyzické abstinenční příznaky, často velmi drastické a nebezpečné (např. u opiátové či alkoholové závislosti). Ještě stále není jasné zda, do kdy a do jaké míry jsou probíhající adaptační změny v CNS reversibilní. Přehled škodlivých účinků drog akutních i chronických je uveden v tab.3 a v tab.4 jsou uvedeny charakteristické abstinenční příznaky pozorované u závislých pacientů po vysazení  drogy.

Obr. 3 - Mechanizmus účinku drog a vzniku závislosti

Pro rozvoj drogových závislostí je zásadní mechanizmum pozitivního posilování  (viz výše vlastnost drogy i faktor prostředí), který probíhá v kortikolimbickém dopaminergním systému (především za účasti struktur nucleus accumbens spojeného s ventrální tegmentální oblastí, amygdaly, thalamus). Dopaminergní aktivace je většinou vnímána jako příjemná a je i součástí systému chování vedoucího k přežití druhu (libost = odměna = např. potrava, uspokojení sexuálního pudu = uspokojení základních životních potřeb pro přežití jedince a druhu = princip pozitivního posilování). Výraznou aktivací dopaminergních neuronů reaguje CNS i na příjem drogy. Během dlouhodobého užívání drogy, dochází vlivem neuroadaptačních změn k poklesu dopaminergní transmise v limbickém systému během abstinence, a po určitém čase už žádný jiný stimul nedokáže „znormalizovat“ hladinu dopaminu v těchto oblastech CNS, pouze droga. I tímto mechanismem dochází ke změnám v motivačních systémech závislého a postupně se zájmy závislého zúží jenom na drogu. Významnou úlohu v systému odměňování má i opioidní systém.

Období abstinence bývá u celé řady závislostí provázeno i deficitem serotoninových transmisí, což zase souvisí s depresí, impulsivitou i typickým úzkostným kompulsivním chováním, nutkavostí vzít další dávku. Proto se v léčbě drogových závislostí někdy osvědčuje podání serotoninergních antidepresiv (SSRI).

Různé typy závislostí se liší zapojením a vzájemným ovlivněním  dalších neuromediátorových systémů, které se také různě podílejí na rozvoji drogových závislostí.  Dochází k interakcím mezi dopaminovými, serotoninovými, noradrenergními, opioidními, acetylcholinovými, GABA-ergními transmisemi, vztahům s excitačními aminokyselinami, dochází k ovlivnění zvýšeně uvolňovaným stresovým kortikotropin-releasing faktorem (CRF). Dochází tak k ovlivnění kognitivních funkcí, psychickým změnám atd. Podrobnější popisování dosud poznaných interakcí a souvislostí se vztahem k  DZ přesahuje rámec tohoto přehledného článku (viz doc. Vinař, 1999).

Některé neuroadaptační změny vyvolané opakovaným podáváním drogy (změny v reaktivitě neuronů , receptorové změny, zejména pak změny na úrovni třetích poslů) mohou být velmi dlouhodobé a  jsou pravděpodobně součástí mechanismu, který způsobuje zvýšenou reaktivitu - „sensitizaci“ CNS při opakovaném setkání jedince s drogou, třeba i po období dlouhé abstinence. Tento stav sensitizace může přetrvávat měsíce i roky a přispívá k relapsům závislosti i po velmi dlouhém období úspěšné abstinence. Drtivá většina bývalých „těžkých“ toxikomanů , s historií silně rozvinuté dlouhodobé závislosti, není proto schopna i po léčbě a úspěšné abstinenci přejít na tzv. příležitostné užívání drogy „pod osobní kontrolou“. Jediným „kontrolovatelným“ řešením pro plnohodnotný život vyléčeného toxikomana bývá proto naprostá doživotní abstinence. Pro doložení této teorie dosud chybí specializovaná studie, nicméně dosavadní zkušenosti zejména u alkoholiků zatím potvrzují její oprávněnost.

Experimentální modely: Ve výzkumu neurobiologických mechanizmů drogových závislostí se uplatňuje celá řada metod z oblasti molekulární biologie, neuropsychofarmakologické behaviorální metody (včetně již uvedených modelů), neinvazivní techniky sledující energetické změny v CNS (PET, MR atp., viz výše). Jednou z nezastupitelných metod je i mikrodialýza u volně se pohybujících zvířat (obr.4). Tato technika jako jediná dosud známá metoda, umožňuje přímo sledovat změny extracelulárních koncentrací mediátorů, transmiterů, biologických markerů, léků a jiných nízko-a-středně-molekulárních látek ve tkáních u subjektů při jejich plném vědomí a tedy srovnávat příslušné biologické změny se současnými změnami v chování. (Metoda má využití i v klinice.) U mikrodialýzy CNS je zvířeti v anestezii implantována do vybrané mozkové struktury mikrokanyla, jejíž součástí je semipermeabilní membrána. Po zotavení zvířete je kanyla promývána perfuzním roztokem a v dialyzátech odebíraných v pravidelných intervalech lze analytickou technikou přímo stanovit obsah příslušných neuromediátorů atp. Kalibrací lze pak zjistit skutečnou koncentraci příslušného neuromediátoru atp. ve tkáni v okolí mikrokanyly. Během perfuze (dialýzy) je zvířeti umožněn volný pohyb, mohou mu být aplikovány látky, může být vystaveno stresu atp.

Obr. 4 - Mikrodialýza

Léčení drogových závislostí

Závislost na návykových látkách je skutečně chronickým onemocněním a měl by tak být posuzován i průběh léčby. Velmi často se setkáváme s názorem, že léčba drogových závislostí je zatím prakticky neúčinná a naděje na vyléčení jsou mizivé. Při porovnávání závislosti s průběhy jiných chronických nemocí však zjistíme, že drogová závislost má dosud všechny základní znaky chronických onemocnění provázených opakujícími se relapsy, podobně jako např. u astmatu nebo diabetes melitus. Ačkoliv jsou známy různé léčebné postupy, většinou je léčba těchto stavů provázena komplikacemi, přechodnými zhoršeními stavu a opakujícími se relapsy. U astmatu i diabetu se s takovým průběhem léčby více méně počítá a léčebný postup je v rámci současných možností považován za účinný, i když není úplně ideální (úplným úspěchem by bylo např. trvalé a naprosté vymizení astmatických záchvatů). Z tohoto pohledu by mělo být snazší připustit, že už léčení vedoucí ke zlepšení stavu závislého pacienta, ke snížení mortality u závislých atp. by mělo být považováno za znak účinného léčebného postupu. V současné době je tedy situace léčby drogových závislostí neuspokojivá, ale není úplně neefektivní a není beznadějná. 

Hlavním ideálním cílem léčby je vedle minimalizace újmy na zdraví způsobené toxickými účinky drog, úplné a trvalé odstranění závislosti. Jaká jsou tedy výsledná kritéria ideální úspěšnosti léčby drogových závislostí? Dosažení úplné abstinence (zatím nejužívanější kritérium) ? Dosažení kontroly nad užíváním drogy (dosud zdá se utopická představa)?  Stále větší naděje je vkládána do látek snižujících žádostivost po droze („anti-cravingové látky“).

Intenzivní výzkum mechanizmů drogových závislostí  by měl pomoci prognózu i prevenci tohoto onemocnění  stále zlepšovat,  přiblížit se co nejvíce úplnému a trvalému vymizení závislosti. Farmakoterapie však vždy bude jenom pomocným prvkem na cestě k nutné celkové změně životního stylu a nutnému přebudování motivačních hodnot u původně závislého, což jsou základní předpoklady znovunabytého zdraví.

V léčbě drogových závislostí - tedy bio-psycho-sociálního onemocnění - je vždy důležitý komplexní postup zahrnující:

1. psychologický přístup
2. úpravu sociálního zázemí pacienta
3. eventuelní farmakologický přístup.

Další z určujících kritérií postupu může být vedle typu závislosti i dosažený stupeň závislosti:

1. Počáteční stav „psychická závislost“ je charakterizovaná tím, že droga je odměnou; převažuje pozitivní posilovací účinek drogy, který vede k žádostivosti po další dávce. (V léčbě by bylo možné využít především látky snižující žádostivost -„anti-cravingové“ látky). V této fázi je také nejvýraznější podíl podmíněného extreního posilovacího mechanizmu (vazby aplikace drogy na prostředí). Proto je snaha postupně rozpojit vzniklé podmíněné vazby - tzv. metoda „vyhasnutí“ podmíněného chování (cigareta = stále méně nikotinu = stále menší žádostivost, další postupy viz níže). Důležitá bývá změna prostředí - party, přátel, škodlivých zvyklostí. Pokud je škodlivým/posilovacím prvkem rodina (agresivita, násilí, frustrace atp.), někdy i vyjmutí/oddálení z prostředí rodiny nebo alespoň snaha řešit neutěšený stav atp. Tento léčebný postup sám o sobě nebývá v léčbě závislostí dostačující hlavně proto, že naprostá většina závislých, kteří přistoupí k léčení, je již v pokročilejším stádiu závislosti.
   
   
2. V pokračující závislosti, vzhledem k rozvoji adaptačních změn, se na žádostivosti po droze stále více podílí i negativní posilovací účinky drogy, snaha o překonání nepříjemných pocitů z vysazení drogy, eventuelně někdy až drastických abstinenčních příznaků, které provází především „fyzickou závislost“. Droga je stále větší měrou úlevou a vysvobozením, než odměnou a radostí. V léčbě přistupuje snaha zmenšit a zmírnit abstinenční příznaky a rozpojit vazbu „nepříjemný stav = jeho odstranění drogou“. Lze použít náhradní aplikační formy drogy a snížení dávkování (např. místo cigarety náplast nebo žvýkačka s nikotinem), čímž se odstraní i zaběhaný podmíněný rituál  svázaný s drogou (cigareta, injekční stříkačka atp.). Dalším řešením je podání jiné látky, která má obdobné účinky jako droga, ale nižší návykový potenciál (tzv. „substituční“ léčba). Tuto strategii doplňují již výše uvedené přístupy. Následují preventivní léčebné postupy. Nadějí jsou „anti-cravingové“ látky.

Farmakologická léčba drogových závislostí

Obecné farmakologické postupy u drogových závislostí jsou následující:

1. Detoxifikace
   velmi pomalé odstranění látky z těla, postupným snižováním dávek drogy tak, aby se pokud možno zabránilo příznakům z odnětí drogy (abstinenčním příznakům) nebo
2. Substituce
   náhrada drogy bezpečnější látkou tak, aby se zabránilo příznakům z odnětí drogy a tuto látku pak postupně také odebrat.
3. Prevence relapsů
   aplikace látky, která snižuje žádostivost po droze (včetně „anti-cravingových“ látek):
   1. podávání látky, která snižuje/ruší pozitivní posilovací účinek drogy (např. antagonista nebo agonista/antagonista dané drogy)
   2. podávání látky, která obrací účinek drogy ve velmi nepříjemný zážitek (vytvoření podmíněné vazby droga = trest; např. dříve užívaný disulfiram (Antabus) u alkoholové závislosti) - tento postup se již nyní prakticky nevyužívá, naopak - spíš se užívají postupy, které tlumí nepříjemné abstinenční příznaky a pomáhají dobu abstinenčních syndromů snáze překonat
   3. snaha o ovlivnění mechanizmů žádostivosti obecně - „anti-cravingové“ látky (např. D2 antagonisté, SSRI, glutamatergní antagonisté, opioidní antagonisté atp.) v kombinaci s psychologickým přístupem

Některé konkrétní léčebné postupy u vybraných drogových závislostí jsou uvedeny v tabulkách 5. a 6.

Tab. 5 - Léčebné postupy používané v detoxifikační fázi u drogové závislosti
droga	Detoxifikace a počáteční léčba	poznámky
kokainamfetamin	Antidepresiva (imipramin, desipramin, SSRI - fluoxetin)	Není přímo detoxifikace,i když mechanizmus úč. je podobný; symptomatická léčba deprese při odnětí drogy a snížení následné žádostivosti
nikotin	Nikotinové přípravky – lékové formy s dlouhou eliminací (náplasti, žvýkačky)	Mnohem menší toxicita než kouření, ale přesto určitá kardiotoxicita, noční děsy, kopřivka
alkohol	Sedativa/ hypnotika (diazepam, klomethiazol)	Toxicita těchto látek je výrazně násobena při relapsu alkoholismu, riziko navození závislosti
benzodiazepiny	Substituce BDZ s delším účinkem	zmírnění projevů závislosti; u některých  pacientů navození závislosti a abstinenční symptomy během následné redukce dávek substituenta
heroin, morfin	Substituce parciálními agonisty a agonisty/antago-nisty(methadon, buprenorfin)	Závislost na methadonu při udržovací následné terapii; perorální a sublingvální podání substituenta je bezpečnější než injekční

Tab. 6 - Možné farmakologické přístupy prevence drogové závislosti:
	Pozitivní posilovací účinek	Negativní posilovací účinek
Farmakologie	prevence odměny („anti-cravingové“látky) opioidní systém: antagonisté: naltrexon, nalmefen agonisté/antagonisté: buprenorfin dopaminergní systém: D2 antagonisté ?	zmírnění příznaků z odnětí fáze detoxifikace (viz tab. 3)
Podmíněné chování	serotonergní systém: SSRI (= inhibitory uptake) fluoxetin atp. serotonergní a noradrenergní  systém (=inhibitory uptake) - bupropion glutamatergní systém: antagonisté: acamprosat *) prevence očekávání odměny	Potlačení tvorby podmíněné vazby při neuroadaptaci Potlačení  podmíněné vazby syndromu z odnětí
*) Acamprosat je současně antagonistou NMDA receptorů, agonistou GABAA i GABAB receptorů, zvyšuje koncentraci serotoninu v CNS, antagonizuje noradrenergní aktivitu, snižuje influx kalcia do neuronů.

Shrnutí

Závislosti na návykových látkách patří mezi chronická onemocnění CNS. Zmíněný chronický stav bývá provázený opakujícími se relapsy i během léčby. Jedná se o komplexní bio-psycho-sociální onemocnění, kde se jednotlivé faktory vzájemně doplňují a integrují. Vždy je proto třeba dbát na komplexní přístup k drogovým závislostem, v léčení, prevenci i výzkumu. Pokrok v poznání neurobiologických mechanismů závislosti může významně přispět k prevenci i léčbě toxikomanií. Stav závislosti bývá u nemocného provázen celou řadou dalších patologických komplikací, které do velké míry určují nebezpečnost dané závislosti i její interakční možnosti (s patologií i další medikací u závislého). Neurobiologické změny v CNS provázející závislost, mohou změnit účinek léků používaných v jiných medikacích, především léků působících na CNS. Proto je dostatečná odborná informovanost v  problematice drogových závislostí u lékařů velmi důležitá a užitečná a vzhledem k zatím bohužel stále se rozšiřujícím tendencím drogových závislostí ve světě i u nás bude užitečnost těchto poznatků stále větší.

Výběr literatury:

• Dundr M.: Vesmír 4: 1-10, 1995
• Feldman R.S., Meyer J.S., Quenzer L.F.: Principles of Neuropsychopharmacology, Sinauer Associates Inc. Publishers, Sunderland, Massachusetts, USA, 1997, s 493 - 781
• Koob G.F., Rocio M., Carrera A., Gold L.H., Heyser Ch. J., Maldonado-Irizarry C., Markou A., Parsons L.H., Roberts A.J., Schulteis G., Stinus L., Walker J.R., Weissenborn R., Weiss F.: J. Psychopharmacology 12 (1), 39 - 48, 1998
• Koob G. F., Sanna P.P., Bloom F.E.: Neuron 21,  467 - 476, 1998
• Page C.P., Curtis M.J., Morley C.S., Walker M.J.A., Hoffman B.B.: Integrated Pharmacology, Mosby, Barcelona, 1997
• Self D.W. a Nestler E.J.: Annu.Rev.Neurosci. 18, 463 - 95, 1995
• Štípek S.: Stručná toxikologie, Medprint,  Cheb, 1997
• Stolerman I.: TIPS Reviews 13, 170 - 176, 1992
• Vinař O.: Forum Medicinae 2,  22 - 29, 1999